【NEJM】带你一文读懂PD-1/PD-L1通路

2016-11-14

会见量：

近期揭晓在NEJM的文章，详细先容了PD-1/PD-L1 通路的分子结构及其调理T细胞功效的机制。

程序性殒命受体-1（programmed cell death protein-1，PD-1 /CD279）是主要的免疫检查点，通过与其两个配体PD-L1（B7-H1/CD274）和PD-L2（B7-DC/CD273）的作用而抑制T细胞的活化及细胞因子的爆发，在维持机体的外周耐受上施展至关主要的作用。使用抗PD-1／PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，在多种实体瘤中显示出卓越的抗肿瘤疗效。

为阻止太过活跃的免疫应答导致太过的炎症反应和自身免疫性疾病，人体进化出免疫检查点（immune checkpoint）机制来控制免疫反应的强度和一连时间，最大限度地镌汰免疫应答对康健组织的损害。

抑制免疫检查点活性，抵达抗肿瘤的作用

免疫检查点本是人体免疫系统中起�；ぷ饔玫姆肿�，起类似刹车的作用，避免T 细胞太过激活导致的炎症损伤等。而肿瘤细胞使用人体免疫系统这一特征，通过太过表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃走人体免疫监视与杀伤，从而增进肿瘤细胞的生长。现在研究和应用最普遍的免疫检查点抑制剂包括CTLA-4、PD-1 以及其配体PD-L1 的抑制剂。免疫检查点抑制剂治疗通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微情形中的免疫刹车，重新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而抵达抗肿瘤的作用。

T细胞的完全活化依赖“双信号”系统调控：第一信号来自其TCR（T细胞受体）与MHC（主要组织相容性复合体）的特异性连系，即T细胞对抗原识别；第二信号来自协同刺激分子，即抗原递呈细胞（APC）表达的协同刺激分子与T细胞外貌的响应受体或配体相互作用介导的信号，如CD28/B7是主要的正性共刺激分子。别的为包管T细胞不被太过刺激，尚有调理T细胞的负性共刺激分子，主要有CTLA4-B7通路和PD-1／PD-L1通路。肿瘤细胞入侵后，会使用这一抑制性的通路来压制T细胞激活，从而逃走免疫系统的围剿。而现在临床上研究和应用最普遍但免疫检查点抑制剂包括CTLA-4、PD-1和PD-L1单抗，通过抑制免疫检查点活性，释放肿瘤微情形中的免疫刹车，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应，从而抵达抗肿瘤的作用。

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图1. T细胞外貌的主要刺激性和抑制性受体

PD-1和PD-L1／2的表达

PD-1是一个诱导表达的卵白，即T细胞在未被激活的时间是险些没有PD-1的表达的，只有在T细胞活化之后，PD-1才会被诱导表达。除了在活化成熟的T细胞上有表达，PD-1还在胸腺的双阴性（CD4—CD8—）T细胞、活化的NK细胞、单核细胞和未成熟的朗格汉斯细胞上呈低表达。

PD-1的配体包括PD-L1和PD-L2，两者体现为差别的表达模式。PD-L1组成性的低表达于抗原递呈细胞（APCs）、以及非造血细胞如血管内皮细胞、胰岛细胞以及免疫宽免部位（如胎盘、睾丸和眼睛）。炎性细胞因子如I型和II型滋扰素、TNF-α和VEGF等均可以诱导PD-L1的表达。PD-L2只在被激活的巨噬细胞和树突细胞中有表达。

PD-1的结构及其介导的抑制性信号

PD-1属于CD28家族成员，与毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）有20%的同源性。PD-1是由268个氨基酸组成的I型跨膜糖卵白，它的结构（图2）主要包括胞外免疫球卵白可变区（IgV）样结构、疏水的跨膜区以及胞内区。胞内区尾部有2个自力的酪氨酸残基，氮端的酪氨酸残基加入组成一个免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine based inhibitory motif，ITIM），碳端酪氨酸残基则加入组成一个免疫受体酪氨酸转换基序（immunoreceptor tyrosine based switch motif，ITSM）。PD-1与PD-L1在激活的T细胞连系后，促使PD-1 的ITSM结构域中的酪氨酸爆发磷酸化，进而引起下游卵白激酶Syk和PI3K的去磷酸化，抑制下游AKT、ERK等通路的活化，最终抑制T细胞活化所需基因及细胞因子的转录和翻译，施展负向调控T细胞活性的作用。

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图2. PD-1的结构示意图

肿瘤细胞怎样通过PD-1/PD-L1通路实现免疫逃逸

肿瘤细胞及肿瘤微情形通过上调PD-L1表达并与肿瘤特异的CD8+T细胞外貌的PD-1连系，来限制宿主的免疫反应。肿瘤细胞主要通过以下途径上调PD-L1表达：1. EGFR、MAPK或PI3K-Akt通路的激活，STAT3卵白高表达和HIF-1转录因子等均可以上调PD-L1的表达；2. 编码PD-L1的基因扩增（9p24.1）；3. EB病毒的诱导（EB病毒阳性的胃癌和鼻咽癌，没有9p24.1基因扩增，也可以体现为PD-L1的高表达）；4. 表观遗传学的机制等。

在肿瘤微情形中，炎症因子的刺激同样可以诱导PD-L1和PD-L2的表达，其中Υ-滋扰素是最主要的刺激因子。除作用于肿瘤细胞，还可以诱导肿瘤微情形中其他细胞，包括巨噬细胞、树突状细胞和基质细胞表达PD-L1和PD-L2；而能够识别肿瘤抗原的，活化肿瘤浸润性T淋巴细胞则是Υ-滋扰素的主要爆发者，这一历程被称为“顺应性免疫对抗”，通过这一机制，肿瘤细胞实现自我�；�。图3显示了肿瘤细胞怎样通过PD-1／PD-L1信号通路抑制肿瘤特异性T细胞功效。

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图3. PD-1／PD-L1信号通路介导的肿瘤特异性T细胞功效抑制

由于PD-1仅在活化的T细胞表达，因此PD-1/PD-L1/2的抑制性信号仅作用于已经识别肿瘤抗原并爆发肿瘤特异性反应后的T细胞，即PD-1/PD-L1/2通路介导的是“肿瘤特异性的T细胞选择性抑制”。应用PD-1免疫检查点抑制剂后，可以引发肿瘤浸润性CD8+T细胞的寡克隆扩增，这类细胞可以识别由于肿瘤非同义突变爆发的肿瘤新抗原。这一理论已在临床试验中获得验证。在对PD-1单抗有疗效的转移性玄色素瘤患者，接受PD-1单抗治疗后，肿瘤组织中PD-1+CD8+ T细胞数目显著增添，且T细胞数目的增添与患者的疗效相关。这类PD-1+CD8+ T细胞均含有寡克隆的T细胞受体表位，对Υ-滋扰素介导的信号起作用。这一研究效果也验证了之前的结论---即PD-1+CD8+ T细胞的功效被PD-1介导的抑制性信号阻断，应用PD-1抑制剂后，这一阻断为扫除，T细胞功效得以恢复。

免疫检查点抑制剂的疗效展望因子

全基因组测序显示，每一个肿瘤均含有成百上千个非同义的体细胞突变，肿瘤的突变负荷是影响免疫检查点抑制剂的主要决议因素。这些肿瘤特异性的体细胞突变可以爆发新抗原，称之为“neo-antigens”，是T细胞的主要识别位点。在快速增殖的肿瘤中，保存neo-antigens特异的T细胞，但这些T细胞受免疫检查点抑制剂的阻断，不可有用的执行杀伤肿瘤细胞的功效，只有在被扫除阻断后，T细胞才华恢复功效。在免疫检查点抑制剂的前期的临床试验中已经视察到，高的非同义突变负荷预示着更好的疗效。

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PD-1 PD-L1 免疫检查点抑制剂

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