4800多家制药企业：将迎最残酷的生死大考！
医院只开入口药，评价标准有问题，审批文号漫溢，部分甚至生产假药 。郑筱萸案留下的中国仿制药痼疾，即将迎来重拳治理 。
4800多家制药企业、近11.4万种化学仿制药，即将迎来最残酷的生死大考 。
两个月来，有关国家食药监总局（CFDA）《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》（下称《意见》）的讨论，正在一连发酵 。
按《意见》要求：对已经批准上市的仿制药，凡没有凭证与原研药质量和疗效一致的原则审批的，均需开展一致性评价，未通过者将被注销药品的批准文号 。对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年以后批准上市的仿制药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内应完成评价事情 。而对通过质量一致性评价的仿制药，人社部正会同国家卫计委制订与原研药相同的支付标准，凭证统一额度来报销 。
仿制药，是相对有一定专利� ；て诘摹霸幸倍� 。随着专利期竣事，各大药企便可以仿制该药 。作为与原研药有相同活性因素、剂型、给药方法和治疗作用的替换药品，仿制药在全天下普遍使用 。一样平常来说，仿制药只有原研药价钱的10%～15% 。其初志正是，让更多的人用低廉的价钱享受到一律的药品 。
作为全球第二大的医药消耗市场，中国现在18.9万个药品批准文号中，化学药有12万，而其中95%以上为仿制药 。同比例报销，对行业无疑是重大利好 。但另一方面，在未来的利好兑现前，海内大大都仿制药企将不得不迎来大宗药品文号被镌汰的运气 。
“这些药，相当一部分是2006-2007年间，（原国家药监局局长）郑筱萸在任时申报的品种，部分仿制药在各方面都保存质量问题 。”要求匿名的行业人士说 。
一旦严令执行，无疑将对行业造成重大攻击 。“最终还保存下来的药，或许不到五分之一 。”
这是历史的补课
制药行业里盛行这样一句话：中国人吃的药连非洲都比不上 。由于非洲许多穷国用的是WTO捐赠药，但中国药企仅有1%能抵达WTO的采购标准 。
问题需要追溯到2007年前，中国的药品审批曾一度泛起“大跃进” 。为解决海内药品供应缺乏的问题，其时的药监局唯“快”至上，审批杂乱 。在2001年到2006年间，批准了十万余个药品批号，许多不应换发文号或应予作废批准文号的药品获得了文号，其中6种药品照旧假药 。在全球仿制药以8%的速率增添时，中国的仿制药增速是25% 。这场大跃进最终以首任国家药监局局长郑筱萸玩忽职守、受贿被处以死刑落幕 。
据多位药企的认真人回忆，其时拿文号极为容易，一些企业所谓的验证试验从没做过，只是照着模板编造数据和报告 。
2009年，在一次有两百多个制药企业加入的GMP审计培训中，培训者请真实做过验证事情的企业代表举手，效果寥若晨星 � Ｉ杏幸恍┢笠荡游炊怨┯ι滔殖∩蠹�，相信了假供应商资质，以至于2006年爆发“齐二药重大药害事务” 。企业生产的“亮菌甲素注射液”里用大宗工业质料二甘醇取代了药用辅料丙二醇，并导致多名患者急性肾衰竭殒命 。
一些药企在辅料上做手脚，2014年，浙江一企业生产了9000万粒重金属超标空心胶囊，所有通过药企流入市场 。
按国际标准，原辅料的本钱应占仿制药总本钱的50%，包材占10%，但海内大部分都达不到，高品质的质料更是寥若晨星 。效果导致，海内仿制药和西欧采购本钱能相差50% 。“云云重大的差别让企业铤而走险” 。
更糟糕的是，由于海内医院的招标系统一度“唯低价中标”，导致“劣币驱逐良币”征象泛起 。贵的入口药和差可是切合标准的国产药都进入了医院，唯独优质的国产药被镌汰出局 。有着三百多年历史的同仁堂药业，在一些地方基药招标中难以中标，正是由于价钱低不过差的国产药，效果又没有入口药那么好 。
不过，国家药品审评中心的一位前评审员也指出，这些都是最极端的例子 。“大部分国产药照旧清静有用的，不然我们吃了那么多年，岂非都是无效药吗？”
重症不必仿制药
为包管起见，大部分医院的重症和其他特殊部分现在只选择入口药 。广东省中医院神经内科的主任医师郭建文告诉南方周末记者，在他们医院的某些科室，用入口药已经是不可文的划定 。
以抗生素为例，国产仿制药过敏反应多，且药效不确切 。他曾给一名病人用国产的头孢三嗪做皮试，效果发明病人有皮疹、寒战等过敏反应，但改成入口药再试，就没问题了 。“入口抗生素险些没有过敏征象，他们对尊龙凯时每一例不良反应都亲近关注 。”
北京协和医院药剂科主任梅丹曾测试过海内14家企业生产的盐酸二甲双胍片，有的产品20分钟之内所有消融，有的50分钟后只消融了不到30% 。
而药品的消融度及释放速率，直接影响到病人病情 。因此，在急症、危重病人（包括心脑血管疾� 。┖陀锥砩�，医生不得不选择疗效越发确切和一定的入口药 。
“我们ICU和神经科的医生是不太敢用国产药的，主要是为病人着想 。”一位匿名的北京三甲医院医生举例说，他们曾用过一款因素为地高辛的强心药，在病人一直稳固准时服药的情形下，检测血药浓度却时高时低，甚至时而心衰爆发，时而有中毒症状 。但换入口药之后便稳固下来 。这和仿制药每颗的药量不稳固、混淆不均有关，一些降糖药也有类似的情形 。
别的，在神经领域，抗癫痫的药物一直备受关注，由于任何一点的剂量波动或杂质就有可能触发疾病或阻止无效 。而另一些控制颅内熏染的国产药，有用因素往往很难通过血脑屏障抵达受染部位，病人服用后不但疗效不佳，还会对肝肾有损害 。
“2015年医生关注的药品险些都出自外洋大药厂 。”2015年底一款名为“用药助手”的App做了一个有趣的统计 。它收录了数万种药品说明书，资助医生随时随地盘问药品信息，效果发明医生珍藏的前五十名药品和各科室最受关注的前二十名药品中，清一色是入口药 。
评价系统“先天缺陷”
马特是一名美国保健医生，今年1月，他因细菌熏染在合肥的一家三甲医院就医，医生给他开了一些通俗抗生素（海内仿制药） 。但吃了一个周期之后，效果不佳，他决议再去复诊 。医生问他是否要换入口抗生素 。
当他听到中国的仿制药和原研药效果纷歧致时很受惊 。“怎么会药效纷歧样？在美国勉励用仿制药 。”
仿制，本不即是劣质 。在美国，为包管疗效和清静性，FDA需要仿制药在“有用因素、剂量、清静性、效力、作用（包括副作用）以及针对的疾病上和原研药都完全相同”，因此在做比照的参照药一定是原研药 。
但在中国，界说变了 。2015年之前，生产未在我国生产上市过的药品即为新药 ；生产已上市，并已收录进药典标准的药品为仿制药 。因此，我国仿制药的参照药，有的甚至只是海内其他厂家较早做的仿制药 。
这种“先天缺陷”导致中国部分仿制药只管因素相同，在清静性和有用性上，却与原研药相差甚远 。凭证《意见》划定，再评价的目的，正是“使仿制药和原研药质量及疗效一致” 。
这正也是国际通行做法 。美国在1971年启动的生物等效性评价，历时十年，镌汰了6000种药品 ；英国在1975年对未经由自力清静性和有用性审查的36000种药品再评价 ；而日本在1997年最先的药品质量再评价工程，至今还未完成 。
中国不是没启动过 。2012年国务院公布《国家药品清静“十二五”妄想》，目的是在“2015年前完成对纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药评价” 。效果，在评价事情的计划和手艺指南公布之后，引起了各公司和海内外医药协会的大宗反响意见 。众多企业和专家担心这样的设计和战略保存问题，难以实验下去 。效果，一语成谶 。
2007年后也有不少仿制药通过了一致性评价 。但在上海安必生制药手艺有限公司董事长雷继峰看来，这其中水分颇多 。他从事行业近三十年，曾在多家跨国药企任职 。
“以前的评审主要注重体外药学指标，药学指标审评通过拿光临床批文后再举行体内的生物等效性验证 。但由于审批漫长，有些企业会和医院商讨怎样通过生物等效性研究，这内里就有数据不真实的情形 。”雷继峰说 。不但云云，我们申报的样品只是实验室样品，没有经由大规模生产，报的是一种工具，真正做出来又差别了 。而在美国，口服固体制剂的申报就需要至少十万片以上的生产样品，“这种投资是很是须要的 。”他说 。
“其时的希望很不顺遂，甚至可以说很尴尬，虽然出台了五个产品的评价草案，但业界对一致性的评价要领一直保存很大的不同，政策出台一两年都没有一个药真正启动评价 。”朱波说 。
“已往药学研究粗放，临床试验不造假就通不过生物等效性评价，以是只有造假 。”一位北京协和医院的教授说 。
关于这点朱波也很认同 。他说，我国2007年以前把药品标准等同于药品质量和清静有用，通常通过国家标准的药品，都是及格的 。事实上，无论是苹果皮板蓝根照旧齐二药事务，都反应了药品标准只是一种手艺指标，标准自己不可反应药品的清静有用性 。 “药物在人体内会有十分重大的转变，需要用生物等效性来推论出疗效一致，各国（包括中国）都将生物等效性试验作为药品的法定注册标准，同时，国际药剂师同盟（FIP）认可举行生物宽免的只有42种药，这42种药注册审批中是可以宽免生物等效性试验 。”朱波说，体外溶出曲线较量仅仅是药学等效的一个主要指标，而无法验证整体质量 。但有些专家建议将之作为主要评价要领 。
三年时间够吗？
被称为“中国代购抗癌仿制药第一人”的陆勇由于资助白血病病友从印度规模性地购入靶向药物“格列卫”的自制仿制药而被起诉“销售假药罪”，几经波折最后以公检部分作废起诉，陆勇被释放竣事 。
一位美国诺华公司的研发博士告诉南方周末记者，事实上，印度的仿制“格列卫”和他们的品牌“格列卫”有用因素100%一样，仿制药自己的效果也经由了无数慢性粒细胞白血病患者的测试，和品牌药没有区别 。单从药效上来说，它一定不是假药，而是实着实在的真药和洽药 。但由于仿制格列卫在中国并未挂号或被批准上市，属于黑市产品，这才被冠上了“假药”的头衔 。
仿制药本无过，在仿制药蓬勃的地方，100个处方中，85个都是仿制药 。全球最大的仿制药公司以色列梯瓦制药，就被赞誉为“普及全球医药成绩” 。
“中国13亿人，美国只有3亿人，但有些仿制药用量美国是尊龙凯时十几倍，价钱还自制 。”雷继峰叹息 。中国的仿制药实力薄弱，一些专利逾期的入口原研药恒久占有了中国市场 。他说，在美国原研药专利到期后，几个月内通常多一半的原研药就被仿制药替换了，由于美国有仿制药强制替换的政策 。但在中国，即即是入口药专利到期，依然可以卖得很是好还不降价 。
最近的一个例子是，从2014年最先沸沸扬扬的国产“伟哥”——白云山金戈上市后，中国消耗者并没有准期看到原研药“伟哥”的降价 。100毫克一片装，售价照旧128元 。在辉瑞公司的年终媒体会上，一位认真人笑谈，“我们（万艾可）在中国的市场份额照旧第一 。”
雷继峰展望，若是一致性评价落地，会镌汰一些药企，有的常用药一个品种有几十家上百家企业生产，其中一些企业便会放弃生产 。若是某个药的生物等效性（BE）的受试者需要30人，一个受试者的用度就高达2-3万，空腹和进食两个研究，一次BE试验需要1-2百万 。有些企业将不堪重负 。
不过，也有业内人士担心“三年”时间有点操之过急 。甚至有医生担心，类似“熔断机制”先设后废的事情在国家食药总局会再度泛起 。
据RDPAC在2013年的内部调研报告显示，仿制药要与原研药质量一致，需要1000万的投入和不低于5年的研发、注册时间，其本钱远远高于现在海内已上市的仿制药 。这让海内企业压力倍增 。有的已经放弃生物等效试验，希望大企业上门吞并或直接退市 。
各人都相信，这一次是动真格的了 。在刚刚已往的一年里，CFDA接连宣布了巨细三四十个药品刷新的政策 。在新的一致性评价意见中，他们将参照药改为了原研药，增添了生物等效性试验等，而此前，严苛的数据打假和临床试验核查风暴为科学开展试验铺平蹊径 。
“国家药品羁系部分正起劲吸收国际履历，相信随着一系列刷新，我国也将从仿制药大国逐步走向仿制药强国 。”朱波满怀信心 。
但一位曾在CDE事情多年的内部人士说，食药总局希望所有事情让企业自动去做，并不现实，并且可能泛起极端情形 。好比，一些企业太过追求降低杂质，把行业引向了唯指标至上，而忽略整体质量 。他也不赞许让所有的口服仿制药都重做生物等效性的试验 。“事实有些是做过试验的，再做一次，又需要拿康健人来做试验，这有悖医学伦理，既不经济也不科学 。”他建议，政府主管部分应当分办法和阶段地实验，并组织好专家团队和手艺支持机构，把可以宽免一致性评价的药物甄选出来 。
“有难度，以是需要各人一起起劲，”国家食药监总局新闻司认真人也向南方周末记者体现，“特殊是企业不可张望，我们也要调解一些政策，例如作废GCP认证，只严酷羁系临床试验机构执行GCP等 。”
国家行政学院副教授胡颖廉为未来的中国医药市场画了一张“蓝图”：在一个理想的医药市场中，大型跨国制药巨头主要靠立异专利药加入竞争，小型企业主要依赖特色产品（如销量不大、但市场必需的孤儿药）赚钱，而更多企业在上市允许持有人制度的政策盈利下，则会成为仿制药生产者，他们或是被委托生产或是自有品牌 。
无论怎样，行业内外的人都坚定地以为，提高仿制药质已经是现在“必需得做，非做不可的事情” 。
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