生物等效性试验（BE试验）是化药仿制药申报注册中最为主要的环节之一，也是一致性评价的焦点内容。CFDA最近公布的仿制药一致性评价新政，对BE试验的要求不管是手艺层面照旧现场核查层面，均提高到与美国药监局标准一致，被称为仿制药市场最严肃的升级刷新。面临无法作假及BE试验用度数倍攀升的大情形，“怎样提高BE试验乐成率”成为时下热议话题。
美国是仿制药市场生长最为成熟的国家，也是对仿制药质量要求最高的国家，这导致仿制药BE试验的乐成率仅为48%左右。标准严、难度高是BE试验乐成率低的主要缘故原由：一方面，FDA对BE试验中的要害参数限制得较为狭窄，且不可随意删减样本量，要求极为严酷；另一方面，许多高难度制剂产品体内外相关性差、个体差别大，造成所谓“体外溶出一致，体内生物不等效”的情形多有爆发。BE试验的失败直接导致申报产品报废，研究者要探索缘故原由，重新研发及申报生产，并再次举行BE试验，研发实时间本钱均大大提高，为制药企业增添极重肩负。我们再次意识到，“怎样提高BE试验乐成率”是仿制药研发亟待解决的要害手艺难题。
提高BE试验乐成率，就是要把仿制药做的和原研产品“一模一样”。做的越“像”，一致性水平就越高。那么怎样做的“像”？从哪些方面做得“像”？怎样来评价做的“像不像”？哪些细节和技巧需要注重？我们划分从制剂制备角度和剖析检测角度来探讨研发技巧。
处方做的“像”
处方做得“像”，指的是处方中的API（质料药）和辅料均与原研产品坚持一致。FDA网站仅披露处方中的辅料种别，即产品由质料药与哪些辅料组合而成，而关于质料药的晶形及颗粒度信息、每种辅料的规格以及所占简直切比例并无先容。这需要我们通过相关专利或文献信息推测获取，或通过现实检测获得。在这里，影响制剂一致性最主要的细节是API的晶型和颗粒度，以及功效性辅料的规格、使用比例和使用要领。
API的晶型和颗粒度是整个制剂产品的焦点，特殊是API占处方的比例越大，对处方的影响越显着。大都难溶性药物在体内的生物使用度与晶型有关，X射线衍射规则可以很准确地测定原研产品中API的晶型。若是产品在制备历程中，将API消融于有机溶剂中，再喷液制粒，所获得的API往往是无定型态；这就与API混悬于水溶液中再喷液制粒所获得的晶型完全纷歧致，体现出的溶出行为也会纷歧致。若是忽略了这个要害细节，而通过其他手段硬把溶出曲线调理至与原研产品一致，也很有可能导致体内完全差别的释放及吸收行为。虽然还要注重的是，在仿制药研爆发产历程中制备工艺是否会使API晶型爆发改变，因此制剂制品的复测有时也十分须要。
API的另外一个要害参数是颗粒度漫衍，难溶性药物的颗粒度巨细与消融度直接相关，消融度又进一步影响药物在体内的吸收行为。通常情形下，颗粒度越小，溶出速率越快。也有疏水性极高的产品体现出完全相反的行为，即颗粒度越小，溶出速率越慢。
若是不清晰API的理化性子而选错偏向，生怕只能南辕北辙，效果离目的越来越远。遗憾的是，颗粒度的判断就不那么容易了。
辅料方面，许多增溶性外貌活性剂在制剂中通常仅使用极其微量的添加（1%左右），就对体内生物使用度有显著影响。有文献报道，一些难溶性口服固体制剂在制备历程中，将十二烷基硫酸钠消融后喷液制粒所获得的制剂相比粉末直接混淆制备所获得的制剂生物使用度高50%。有时，仅仅是细微改变增溶剂的比例或者使用要领，就能大幅提高BE试验乐成率。现在有很是成熟的检测手段可以测定十二烷基硫酸钠、吐温等大都常用外貌活性剂在原研产品中的用量，这项反向工程检测事情险些为仿制药业内研发前期必做的事情。
工艺做的“像”
工艺做得“像”，指的是制备要领一致。若是原研产品用湿法造粒工艺，而仿制药选择了干法造粒甚至直接压片工艺，纵然做到了溶出比对一致，也往往在体内体现出更低的生物使用度，通常润湿过的颗粒在体内亲水性更好，消融及吸收均具优势。工艺大偏向的准确掌握是十分须要的，通�？梢酝üΨ阶槌勺鞴ひ赵づ�，再通过一些专利信息辅助判断。
虽然，工艺对体内生物使用度的影响远没有处方的影响大，事实在产品的生产中，处方是完全牢靠稳固的，而工艺有参数规模，是允许浮动转变的。也就是说，在允许规模内的工艺参数浮动，是不影响产品质量的。
评价“像不像”
评价手段，即业内公认的“溶出比对”实验，怎样建设区分性强、与体内相关性高的溶出比对要领是BE试验获胜要害。
溶出要领从何入手？我们可以先来查阅FDA网站推荐的及美国药典划定的溶出要领，特殊关注在溶出介质及转速两个要害点。降低介质浓度或者减慢转速，都可以简朴快速地提高溶出要领的区分性。需要注重的是，介质浓度可降低的空间更大一些，转速则要稳重选择。当转速减慢至一定水平时可能爆发过大的系统误差反而无法真实地反应产品差别。因此，误差也是需要思量的主要信息。
理想的溶出要领应该是产品自己平行操作差别小，而研发初期制剂与原研产品之间具显着差别性。若是差别批号的原研产品之间也有较大差别时，就要注重溶出要领是否太过区分了？或基础不具有体内相关性？因此多准备几批原研产品也是磨练溶出要领可靠性的须要手段。若是在研发阶段已经有其他仿制药公司的产品在市场销售，那么检测其他品牌仿制药产品的溶出曲线也是对溶出要领开发事情十分有资助的。
另外，人体胃肠道差别位置会有差别的pH情形，因此pH值是必需要思量的因素。若是API在差别pH条件下的消融度差别，就更要关注pH因素，特殊是在体内消融及吸收位置的pH情形更要着重作溶出比对研究，也是最详细内相关性的pH溶出条件。多个pH情形下均与原研产品匹配的制剂产品才是好的BE试验候选产品。
在研发历程中关注到以上方方面面的细节，就是从各个角度做的与原研产品“一模一样”，也就没理由欠亨过BE试验。虽然，许多BE试验难度高的产品，如BCS IV类药物，在体外做到 “一模一样”，也保存较高的体内BE失败危害。因此，选择少量样本（n≈10）作预BE试验研究，可为溶出比对实验及未来的正式BE试验提供更多的参考价值。正由于BE试验难，才迫使仿制药公司一直立异刷新，一直良性竞争，一直优胜劣汰，也为患者带来更多高品质的好药。
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