在肿瘤免疫治疗领域，PD-1抑制剂自首次露面以来就一直带着光环，临床试验、审批阶段都受到相关机构的加速批准待遇 。自2014年全球首个该类药物获得批准以来，外洋各企业高度聚焦，临床试验也是加紧举行 。让人欣慰的是，海内企业也绝不示弱，阻止2016年2月尾，已经有4家本土企业起劲投入到这场强烈战斗中 。
随着精准医疗看法的提出，有关免疫治疗与肿瘤基因突变关系的研究获得越来越多的关注 。在卫计委重大新药创造2015年重点研究偏向中，提出研发重点要针对恶性肿瘤等重大疾病，并进一步聚焦为靶向及免疫抗肿瘤药物，还提出了推荐的药物靶点，包括PD1、PD-L1靶点，明确规模无疑将使海内制药企业研发目的更准确 。
现在外洋已上市的抗PD-1/PD-L1药物是百时美施贵宝（BMS）的Opdivo（Nivolumab）和默沙东的Keytruda（Pembrolizumab），其他处于在研阶段的药物有Pidilizumab（CT-011，CureTech）、Avelumab（默克）、BMS-936559（MDX-1105，BMS）、Atezolizumab（MPDL3280A，罗氏）和MED14736（阿斯利康） 。
盘问CDE数据发明，近两年，在海内PD-1/PD-L1市场中也泛起一批领先“玩家”，包括君实生物、恒瑞医药、百济神州、嘉和生物等，泰州君实和江苏恒瑞先后获得了临床试验批件，现在没有在中国上市者 。
全球专利手艺情形
从PD-1抗体专利手艺结构来看，抗体专利申请量最多，其次是抗受体、抗肿瘤药、DNA重组手艺、受体外貌抗原等 。
从权力人来看，专利最多的公司是日本小野制药（ono pharmaceutical）和达纳法伯癌症研究机构（dana-farber cancer institute） 。
从PD-1抗体专利市场结构来看，美国是各大药企最主要的市场，各申请人在美国共结构了156件专利，基本笼罩所有手艺种别；欧洲、日本和中国也是各大药企竞相追逐的市� �；别的，奥地利、阿根廷、秘鲁、波兰等国均有专利结构 。
外洋研发希望上市药物
●Opdivo（Nivolumab，纳武单抗）
●2020年销售额预计：88亿美元
2014年7月，Opdivo（nivolumab）率先在日本获批用于治疗晚期玄色素瘤，成为全球首个批准上市的PD-1抑制剂 。
Nivolumab由BMS和小野制药配合开发 。阻止现在，Opdivo已经在46个国家获批上市（不含中国） 。Opdivo因疗效显著而4次临床试验提前竣事，因此FDA只用了4个事情日便批准其鳞状非小细胞肺癌顺应症，创审批速率新纪录 。
BMS的2015年年报显示，Opdivo第四序度销售增添至4.7亿美元，整年孝顺了9.42亿美元 。
据EvaluatePharma展望，Opdivo（Nivolumab）将成为PD-1/PD-L1领域最乐成的免疫疗法，2020年销售额将抵达88亿美元 。
●Keytruda（Pembrolizumab，派姆单抗）
●2020年销售额预计：55亿美元
默沙东的Keytruda通过企业收购获得 。2014年，该药的上市申请启动，并获得突破性治疗药物资格，于2014年9月4日获FDA批准，比限期日提前50天，成为FDA批准的第一个PD-1抗体药物 。默沙东就该药与辉瑞、安进及Incyte告竣相助协议，将其与其他抗癌药适用以扩大顺应症规模 。
默沙东2015年年报显示，Keytruda第四序度累计2.14亿美元，整年销售达5.66亿美元 。
据EvaluatePharma展望，Keytruda（pembrolizumab）2020年销售额将抵达55亿美元 。
其他在研药物
●Atezolizumab 2015年8月，罗氏宣布，其开发的PD-L1药物Atezolizumab（代号MPDL3280A）在一项治疗非细小性细胞肺癌的Ⅱ期临床研究中取得重大乐成，公司将依附这一效果向FDA追求加速审批，以追上在前面的Opdivo（BMS）和Keytruda（默沙东） 。
●Avelumab 2015年11月，默克（Merck KGaA）和辉瑞相助开发的抗PD-L1免疫疗法Avelumab被FDA授予治疗既往已接受至少一种化疗计划的转移性Merkel细胞癌患者的突破性药物资格 。2015年9月和10月，FDA已授予Avelumab孤儿药职位和快车道职位 。现在，Avelumab的临床开发项目涉及凌驾15种肿瘤类型 。
●Durvalumab 阿斯利康的Durvalumab(代号MEDI4736)是一种PD-L1抑制剂,用于治疗非小细胞肺癌的研究处于Ⅲ期临床阶段；对玄色素瘤的研究处于Ⅰ期临床阶段 。对结直肠癌的研究处于Ⅱ期临床阶段 。现在，其他竞争敌手只管已将结直肠癌列为研究的一部分，但尚未针对结直肠癌开展专门研究 。因此，阿斯利康推进其PD-L1抑制剂项目MEDI-4736至结直肠癌，将开启一个潜在的一鸣惊人的时机 。
●Pidilizumab CureTech公司的Pidilizumab（代号CT-011）是针对PD-1的重组单克隆抗体,现在处于Ⅱ期临床研究阶段，拟顺应症包括大B细胞淋巴瘤、胶质细胞瘤和多发性骨髓瘤 。
临床客观缓解率
2015年8月，期刊《Current Opinion in Pharmacology》汇总了PD-1/PD-L1的部分品种及部分临床，翻译后如表1所示 。Opdivo对玄色素瘤的客观缓解率抵达35%，比照来看，仍处于研究阶段的Pidilizumab就有些差强人意，仅有6%的客观缓解率 。在2016年头，FDA暂停了Pidilizumab的部分临床试验 。PD-1/PD-L1靶点研生气爆，但并非都是蹊径平展 。
海内研发申报情形
凭证CFDA及CDE网站提供的数据，现在海内暂无抗PD-1单克隆抗体获批生产 。但临床研发活跃，主要涉及4家外洋企业和4家海内企业的8个产品 。
2016年1月28日，沃森生物子公司嘉和生物研发的抗PD-1单抗（杰诺单抗注射液）产品临床研究申请获得CDE的受理 。至此，海内共有4个厂家加入到PD-1/PD-L1的强烈争取战中，包括恒瑞、百济神州、泰州君实 。默沙东、BMS、罗氏、阿斯利康也在起劲开展该类药物中国的临床试验（见表2） 。
外洋企业在海内的临床试验
盘问CDE药物临床试验与挂号平台，数据显示，Nivolumab已在起劲开展临床试验，BMS于2013年5月30日向CDE提出该药临床申请，是外洋该类药物企业最早在海内申报临床的 。CDE于2015年7月27日批准了该临床试验，其用于晚期或转移性非小细胞肺癌、晚期或复发性实体瘤的临床试验正在举行（见表3） 。
CDE数据显示，罗氏的Atezolizumab（MPDL3280A）自2013年12月最先，阻止现在一共提交了9个临床试验申请，其中一项于2015年11月19日获得临床批件 。默沙东的Keytruda（pembrolizumab）于2016年1月27日获得临床批件 。阿斯利康的Durvalumab（MEDI4736）在2015年12月提交了临床试验申请，CDE正在审核中 。
海内企业的临床试验开展
3月2日，中山大学肿瘤防治中心贴出了招收国产人源化抗PD-1单抗患者的通知，临床试验使用的是泰州君实生产的国产重组人源化PD-1单克隆抗体注射液JS001 。
泰州君实的重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液在2015年12月获得CDE临床批件，成为海内首家PD-1单抗获批临床的企业，该药预计将在2020年上市销售 。
随后，在2016年1月20日，江苏恒瑞的SHR-1210获得临床批件 。恒瑞与美国Incyte公司在2015年9月告竣协议，恒瑞医药将具有自主知识产权的SHR-1210项目有偿允许转让给美国Incyte公司，生意额达7.95亿美元，这是中国企业首次实现了从入口美国医药手艺酿成出口立异药手艺的转变 。
百济神州与嘉和生物的PD-1药物临川申请仍在受理中 。2016年1月，百济神州的PD-1单抗BGB-A317通过FDA的新药研究申请审评，可在美国开展临床试验 。嘉和生物的杰诺单抗注射液主要的潜在顺应症包括种种血癌及玄色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌等多种实体瘤，是现在最后申报的企业 。
组合疗法的利弊权衡
PD-1单抗开生气爆，各大企业纷纷开展外部相助，迅速推进各自的临床项目，设想并实验与种种上市或没上市的药物联用，以彻底掘客该类药物的最大临床潜力 。
EvaluatePharma的报告显示，现在有多家企业在研究PD-1/PD-L1抗体与其他药物的组合，组合药物包括疫苗、小分子药物、化疗药物、免疫抑制剂等 。从数据来看，与其他药物组合的研究占有了31%（见图1） 。
2015年10月，FDA批准Opdivo与Yervoy（ipilimumab，依匹木单抗）合并用于玄色素瘤患者治疗，Yervoy是CTLA-4抑制剂 。这是首个也是唯逐一个获FDA批准用于癌症的两联免疫肿瘤药物疗法 。
不过，现在生涯期延伸2.5~6个月才被以为具有临床意义，何种药物组合可抵达这个新标准尚有待研究 。应深入开展多种临床试验，从而发明免疫治疗药物的最佳用药计划 。
别的，免疫疗法也显示出较量严重的副作用，尤其是复方组合 。凭证顺应症的差别，免疫疗法与差别的化疗或靶向疗法组合，但有些组合毒性太大，疗效一样平常 。以是，免疫疗法究竟能对几多肿瘤起到主要作用尚有待视察 。
2015下半年，FDA曾紧迫叫停了一个临床试验 。这个试验是PD-1抑制剂和靶向药物AZD9291的联适用药，同时使用这两个药物毒性增强，病人不可耐受 。
结语
据花旗展望，2020年PD-1/PD-L1抗体全球市场规模将抵达350亿美元，2015-2020年复合增添率抵达惊人的61% 。未来10年，将有凌驾60%的癌症患者接受免疫治疗 。免疫治疗的优异疗效、辽阔的市场空间，吸引着众多药企巨头投入其中 。
我们看到，在抗肿瘤领域，海内企业一直紧跟国际研发潮流，加上国家政策的支持，相信海内患者很快就能用上该类药物 。
医学的生长总会给我们带来希望，未知足的临床需求终会被知足 。
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