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人体生物等效性试验宽免指导原则
（征求意见稿）
为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价事情的开展 ，凭证《国务院关于刷新药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）以及《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）要求 ，制订本指导原则。
本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中通俗口服常释制剂申请生物等效性(Bioequivalence)宽免。该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System ，以下简称BCS)起草。
一、药物BCS分类
BCS是凭证药物的水溶性和肠道渗透性将药品分类的一个科学的框架系统。当涉及到常释制剂中活性药物因素(Active Pharmaceutical Ingredient ，以下简称API）的体内吸收速率和水平时 ，BCS系统主要思量以下三个要害因素 ，即：消融性(solubility)、胃肠道的渗透性(intestinal permeability)和溶出度(dissolution)。
（一）消融性
消融性分类是凭证申请生物等效宽免制剂的最高剂量举行界定。当制剂最大规格对应的API在体积为250ml(或是更少)、pH值在1.0—6.8规模内的水溶性介质中自由消融 ，则可以为该API是高消融性的药物。250ml体积估算值是参照《化学药物制剂人体生物使用度和生物等效性研究手艺指导原则》中 ，自愿者空腹时服药所划定用一杯水的体积。
（二）渗透性
渗透性分类与API在人体内的吸收水平相关(指简单剂量吸收的部分 ，而不是全身的生物使用度) ，与API在人体肠道膜间质量转移速坦率接相关 ，或者也可以思量其他可以用来展望药物在体内吸收水平的非人系一切(如使用原位动物 ，体外上皮细胞作育等要领)对渗透性举行分类。当一个口服药物接纳质量平衡测定的效果或是相关于静脉注射的参照剂量 ，显示在体内的吸收水平≥85%以上(并且有证据证实药物在胃肠道稳固性优异) ，则可说明该药物具有高渗透性。
（三）溶出度
口服固体常释制剂具有快速溶出的界说是：接纳中国药典2015版附录通则〈0931〉要领1（转篮法） ，转速为每分钟100转,或是要领2（桨法） ，转速为每分钟50或75转 ，溶出介质体积为500ml（或更少) ，在溶出介质：（1）0.1mol/L HCL或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中 ，30分钟内API的溶出均能抵达标示量的85%以上。
口服固体常释制剂具有非� ？焖偃艹龅慕缢凳牵涸谏鲜鎏跫�15分钟内API的溶出均能抵达标示量的85%以上。
凭证BCS分类系统 ，药品被分为以下四类：
第一类：高消融性、高渗透性(High Solubility- High Permeability)
第二类：低消融性、高渗透性(Low Solubility-High Permeability)
第三类：高消融性、低渗透性(High Solubility-Low Permeability)
第四类：低消融性、低渗透性(Low Solubility-Low Permeability)
当口服固体常释制剂在体内的溶出相关于胃排空时间快或非� ？� ，并且具有很高的水溶性和肠道渗透性时 ，药物的吸收速率和吸收水平就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间。因此 ，在这种情形下 ，关于BCS分类1类和3类的药物 ，只要处方中的其他辅料因素不显著影响API的吸收 ，则不必证实该药物在体内生物等效的可能性 ，即生物等效性宽免。
二、基于BCS的生物等效宽免
（一）关于BCS 1类的药物需要证实以下几点：
1.药物具有高消融性；
2.药物具有高渗透性；
3.快速溶出和相似性的数据以及不含有影响主药因素吸收速率和吸收水平的辅料。
（二）关于BCS 3类的药物需要证实以下几点：
1.药物具有高消融性；
2.制剂具有非� ？焖俚娜艹�；
3.放大生产和批准后变换的制剂处方完全相同。
（三）关于处方相同 ，但规格差别的同种样品 ，高剂量规格已做过BE试验的 ，低剂量规格可以免做BE试验。
（四）生物等效宽免申请的其他影响因素
当一个口服固体常释制剂申请基于BCS分类的生物等效性宽免时 ，应注重以下因素可能影响生物等效宽免：
1.辅料
BCS1类药物：辅料有时间可能会影响药物的吸收速率和吸收水平。一样平常来说使用国家食物药品监视治理总局已经批准的常释制剂常用辅料 ，关于BCS1类快速溶出的常释制剂的药物吸收速率和吸收水平不会有影响。为了支持生物等效宽免 ，常释制剂中辅料的用量应该和辅料在处方中对应的功效坚持一致（好比说润滑剂）。
当使用新的辅料 ，或者非通例的大宗使用常释制剂常用辅料 ，要增补提交该辅料的使用没有影响制剂生物使用度的证实资料。该信息可以使用以简单水溶液做参比制剂的生物使用度研究来提供。大宗使用特定的辅料 ，例如外貌活性剂（例如聚山梨醇酯80）和甜味剂（例如甘露醇或山梨醇） ，可能会有问题。
BCS3类药物：该类药物和BCS1类药物差别 ，若是想要申请生物等效宽免 ，必需有更充分的科学依据。BCS3类药物制剂必需与参比制剂含有相同的辅料组成。这主要是思量辅料可能对低渗透性药物的吸收影响更显著。因此 ，仿制制剂与参比制剂必需有相同的辅料组成和用量。
2.前药（Prodrugs）
制剂的渗透性取决于质料药的转化机制和（剖解学上的）转化位置。若药物前体-药物的转化主要体现在肠道膜渗透之后 ，则应测定该药物前体的渗透性。若转化体现在肠道膜渗透之前 ，则应测定该药物的渗透性。药物前体和药物的溶出、pH消融度数据也应与之相关。
3.基于BCS 的生物宽免对下列情形不适用：
（1）治疗规模狭窄的药品
受治疗药物浓度或药效监控的制约 ，按狭窄的治疗规模设计的制剂 ，不适用生物等效性宽免。如:地高辛、锂制剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂。
（2）口腔吸收制剂
由于BCS分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收 ，因此不适用于口腔吸收制剂 ，如：类似舌下片或颊下片的制剂。关于口含片 ，若是该制剂从口腔吸收也不适用。
三、生物等效宽免应提供的资料
（一）高消融性的数据支持
1.测定要领的形貌 ，包括剖析要领缓和冲溶液的组成信息。
2.质料药的化学结构 ，分子量 ，性子（酸、碱、两性或中性）息争离常数（pKa)
3.测试效果（平均值、标准误差、变异系数）以表格的形式汇总 ，差别pH溶液、药物消融度（如mg/ml）以及消融最大规格需要的介质体积。
4.pH-消融度的曲线图
（二）高渗透性的数据支持
1.测定要领的形貌 ，包括剖析要领缓和冲溶液的组成。
2.人体药物代谢动力学研究（PK） ，包括设计计划和PK数据对应的要领。
3.关于直接渗透性研究要领 ，需要说明所用要领的适用性 ，包括研究计划的形貌 ，受试者、动物和上皮细胞系的选择标准 ，供体液里的药物浓度 ，剖析要领的形貌 ，盘算吸收水平或渗透性的要领等信息。
4.选择的模子药物的清单 ，应包括以下数据：说明研究要领适用性的人体内的吸收度数据（平均值、标准误差、变异系数） ，每个模子药物的渗透率值（平均值、标准误差、变异系数） ，每个模子药物的渗透性分类 ，并凭证渗透性数据（平均值±标准误差或95%置信区间）给吸收水平凭证渗透性分类上下限和所选内标作出标示。支持一个被测质料药高渗透性的信息包括：被测质料药的渗透性数据、内标（平均值 ，标准误差 ，变异系数）和稳固性信息 ，适当的时间包括支持自动转运机制的数据 ，以及确定被测质料药的高渗透性的研究要领。
（三）快速溶出和曲线相似性的数据支持
1.测定要领的形貌 ，包括剖析要领缓和冲溶液的组成形貌 ，溶出测定使用样品的信息 ，包括批号、有用期、规格、重量等。
2.按上述的推荐试验要领 ，使用12个单剂量仿制制剂和参比制剂所获得的溶出数据。应报告自力被测单位在每个划准时间点的标示量溶出百分数。应将平均溶出百分数、溶出规模和变异系数（相对标准误差）制表。在三种溶媒中的仿制制剂和参比制剂的平均溶出曲线也应图示出来。
3.应提供支持仿制制剂和参比制剂在这三种溶出介质中的溶出曲线相似性的数据 ，使用f2法举行判断的效果。
四、推荐的质料药分类要领和制剂溶出特征测定要领
（一）确定药物(API)的消融性分类
决议药物的BCS分类首先是测定API在心理pH条件下的平衡消融度。质料药pH-消融性曲线的测定应该在37℃±1℃ ，pH1.0—6.8的水溶性介质中测定 ，该曲线上的pH值选择应该有富足的点 ，并且是在1.0—6.8的规模内 ，其测定点的选择可以参照药物的解离常数 ，包括pKa、pKa+1、pKa-1,以及1.0和6.8这几个点。测定消融度时每个pH值条件至少要平行测定三次 ，为包管消融度数据的准确可靠 ，可能还需要更多次的重复测定� ？山幽商囟ǖ谋曜蓟撼迦芤鹤魑芗� ，测定药物的消融度。若是特定的标准缓冲溶液对药物的理化性子有影响 ，也可以使用其他的缓冲介质。当质料药加入到作为溶剂的缓冲溶液中 ，此时溶剂的pH值需要举行验证。展望药物平衡消融度的要领 ，除了古板的摇瓶法 ，也可以使用酸碱滴定法及其他要领 ，但应证实所用要领的合理性 ，并且有要领学数据的支持。
在选定的缓冲介质中 ，应该使用经由验证的含量测定要领测定API的浓度 ，并能区分API和其降解产品。若视察到质料药的降解是缓冲液因素或者pH值造成的 ，则也应该提交胃肠道稳固性研究部分的稳固性数据。凭证丈量在pH值1.0—6.8规模内水溶性缓冲介质中药物消融的最高剂量来确定药物的消融度种别。当某种药物的最大剂量能在pH值1.0—6.8的规模内、完全消融在小于250ml的水溶性缓冲介质中 ，可以为该药物是高消融性的。
（二）确定药物API的渗透性分类
API的渗透性分类可以通过受试者体内试验确定 ，好比质量平衡或是全身的体内生物使用度 ，也可以通过肠道灌注来测定。推荐的不涉及人体受试者的要领包括：在合适的动物模子的体内或原位肠道灌注、离体肠道组织的渗透性检测或者合适的单层上皮细胞的渗透性测定等等。在许多情形下（例如 ，当绝对生物使用度抵达或凌驾85%；或当抵达或凌驾85%的药物在尿液中检出时） ，简单的检测要领可能不敷充分。当一个简单的渗透性检测缺乏以充辩白明药物的渗透性种别时 ，建议接纳两种差别的剖析要领。为阻止由于差别实验类型造成信息有所冲突 ，需要注明接纳体外或动物数据替换人体数据。
1.人体内药代动力学研究
（1）质量平衡研究(Mass Balance Studies)
在药代动力学质量平衡研究中 ，无标记药物、稳固同位素或者放射性标记的质料药都能证实药物的吸收水平。凭证研究的可变性 ，应考察足够的受试者数据来提供可靠的吸收水平评价。
（2）绝对生物使用度研究(Absolute Bioavailability Studies)
口服的生物使用度试验可以用静脉给药作为参考。凭证研究的可变性 ，一个研究中要思量多个受试者以提供有用的吸收度预计。当药物的绝对生物使用度抵达或凌驾90% ，则不再需要增补药物在消化液中的稳固性测定。
2.肠道通透性检测要领(Intestinal Permeability Methods)
以下要领可以用来测定胃肠道中药物的渗透性：（1）人体体内肠道灌注研究；（2）使用合适的动物模子 ，体内或原位肠道灌注研究；（3）离体人或动物肠道组织的体外渗透性研究；（4）单层人工作育上皮细胞的离体渗透性研究。
体内或原位动物模子以及体外要领 ，例如使用动物某人类单层作育上皮细胞 ，都适用于被动转运的药物。有些质料药在人体内视察到的低渗透性可能是由于药物在膜转运卵白（如p-糖卵白）上的流失造成。当这些模子中和药物流失相关的转运卵白缺失 ，或者其表达水平和人体相较量低 ，则当药物和转运流失相关的时间 ，渗透性分级失误的几率比被动转运药物几率大。
选定的研究计划中要表征出已知转运卵白的表达。流失机制的函数表达式可以用双向转运研究手艺来说明 ，即在使用未将外排系统饱和的特定药物或化学物质时 ，相较细胞膜顶部-基底侧端偏向的转运率 ，检测到更高的细胞膜基底测端-顶部偏向的转运率。此时 ，监测系统中必需的肠道外排置信区间无法确定。相反 ，本指南中建议 ，关于被动转运的药物来说 ，要限制非人体的渗透性检测要领。
当基于BCS对药物的渗透性举行分类时 ，如知足下列任一条件 ，可以很明确地推断出药物是被动转运机制：
（1）人体内 ，剂量（例如相关的临床剂量规模）和浓度-时间曲线下面积体现出线性（药代动力学）关系。
（2）丈量的体内或原位渗透性与接纳动物模子时灌注液的初始药物浓度（例如 ，250ml液体中划分消融0.01、0.1和1倍最高剂量）无关。
（3）使用适当的、已被证实能表达已知转运卵白的细胞作育要领时 ，其供体液和转运偏向（例如 ，在给定的药物浓度中 ，细胞膜基底侧端-顶端偏向和细胞膜顶端-基地侧端偏向的转运率并无显著统计学上的差别）证实测得的体外渗透性与药物的起始浓度（例如 ，在250ml液体中消融0.01 ，0.1和1倍最高剂量）无关。
为了申请人体生物等效性宽免而诠释一个渗透性检测要领的适用性 ，应当用足够的模子药物来说明受试者体内的渗透性检测值和药物吸收水平数据的顺序关系。人体内肠道灌注研究 ，推荐使用6种模子药物。动物的体内或原位关注研究或者体外作育细胞研究 ，推荐20种模子药物。凭证研究的可变性 ，研究中应使用足够数目的被试者、动物、离体组织样品或者单层细胞 ，以提供可靠的药物渗透性评价。这个顺序关系应思量到高、低肠道通透性的质料药的准确区别。
为了说明一个剖析要领的适用性 ，模子药物应该叙述以下吸收规模：低吸收率(如 ，＜50%)、中等吸收率(如 ，50%—89%)和高吸收率(≥90%)。申请者可在附录A内里提供的药物和/或化学物质列表内里选择化合物 ，若其他药物有已知的吸收机制和体内药物吸收度的可靠性评价 ，也可以选择这些药物。
在叙述了一个剖析要领的适用性并且完善了统一个研究计划后 ，就不必为了给一个质料药分类而在后续研究中重新测试所有的模子药物。相反 ，一个低渗透率和一个高渗透率的模子药物应拿来作为内标（例如 ，包括灌注液或供体液在内的被测质料药）。这两个内标是在流体体积标记之外的（或是像PEG4000一样 ，零渗透率的化合物） ，这个流量体积标记包括在特定类型的贯注手艺（如闭环手艺）中。内标物质的选择应基于和被测质料药的兼容性（例如 ，内标物质应该不具备任何显著的物理、化学或者渗透性相互作用）。
当无法遵照该原则时 ，内标物质的渗透性测定应和被测质料药一样 ，使用同样的受试者、动物、组织或表皮细胞。内标物质的渗透性测试值在差别试验中不应相差重大 ，包括用来证实稳固性的试验。在体外或原位试验竣事时 ，应该测定膜中药物的含量。
关于特定条件下的剖析要领 ，建议挑选一个和高/低渗漏率分级上下限靠近的内标物质有利于对被测药物的渗透性举行分级。例如 ，当一个被测药物的渗透性检测值和选定的高渗透率内标药物的渗透性一样或更高 ，则该药物被以为是具有高渗透性的。
3.胃肠道稳固性研究
在测定吸收度时 ，以尿液的总放射性作为研究工具的质量平衡研究 ，并没有思量到药物在肠道膜渗透之前在胃肠液中爆发降解的水平。别的 ，有些测定渗透性的剖析要领可能是基于体内或原位灌注到人类和/或动物的胃肠道中的药物的镌汰或扫除。证实药物在胃肠道的流失是爆发在肠道薄膜渗透 ，而不是降解反应 ，将资助确定药物的渗透性。
药物在胃肠道中的稳固性可以使用在人体内取出的胃液和肠液来证实。药物溶液应在这些液体中以37℃孵育一段时间 ，以模拟药物在人体内和该液体的接触历程 ，例如 ，胃液中1小时 ，肠液中3小时。之后应该用已验证的稳固性测定要领来测定药物浓度。这个操作中药物显著地剖析（＞5%）可能代表着潜在的不稳固性�；竦萌宋赋σ阂谎匠＝幽刹骞芊� ，某些情形下会较量难题。在经由适当调解后 ，某些合适的动物模子胃肠液或者模拟液体 ，例如中国药典2015版收录的标准胃液和肠液 ，也可以作为替换使用。
（三）测定制剂的溶出特征和溶出曲线相似性较量
接纳中国药典2015版附录通则〈0931〉的要领1（转篮法）,转速为每分钟100转 ，或是要领2（桨法） ，转速为每分钟50—75转 ，溶出介质的体积为900ml ，溶出介质：（1）0.1mol/L HCL或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的模拟肠液。有明胶包衣的胶囊和片剂 ，则可以接纳加酶的人工肠液和胃液。
溶出仪应知足相关手艺要求 ，并通过机械验证及性能验证试验。溶出装置的选择（篮法或桨法）应凭证产品体外溶出和体内药代动力学数据的比照而确定。装置1（篮法）通常适用于胶囊剂和易于漂浮的产品 ，装置2（桨法）通常适用于片剂。关于某些片剂 ，在溶出时可能由于片剂崩解后沉在溶出杯底部而造成溶出减慢 ，在这种情形下篮法可能要优于桨法。若是溶出测定条件为了更好地反应产品在体内的快速溶出而需要调解（好比使用与上述差别的搅拌转速） ，这样的调解需要较量体外溶出和体内吸收数据 ，以证实其合理性。（好比使用简单水溶液作为比照品的相对生物使用度研究）生物等效宽免试验至少需要12个单剂量产品举行支持评估。需要取足够多的时间点举行溶出曲线的绘制（例如5min、10min、15min、20min和30min）。
当对仿制制剂和参比制剂的溶出曲线相似性较量时 ，应使用相似因子（f2）法。相似因子是误差平方和的对数平方根的倒数变换 ，是两个曲线之间溶出百分率的相似性的表征。
Rt为t时间点的参比制剂平均溶出量；
Tt为t时间点的仿制制剂平均溶出量；
n为取样时间点的个数。
当f2值≥50 时 ，以为两个物质有相似的溶出特征。为了可以使用平均值 ，则变异系数(RSD)在第一个时间点时不应凌驾20% ，在其他时间点不应凌驾10%。请注重当使用上述溶媒时 ，若仿制制剂和参比制剂均能在15分钟内溶出标示量的85% ，则不须要使用f2法检测较量相似性。
附录A
本附录包括用于说明渗透性试验适用性的推荐试剂。
|
药物 |
渗透性种别 |
|
高渗透性 （fa≥85%）
|
安替比林、咖啡因、酮洛芬、甲氧萘丙酸、茶碱、美托洛尔、普萘洛尔、卡马西平、苯妥英、丙吡胺、米诺地尔 |
|
中渗透性 （fa=50%—84%） |
氯非那敏、肌酐、特布他林、氢氯噻嗪、卡托普利、呋喃苯胺酸、二甲双胍、阿米洛利、阿替洛尔、雷尼替丁 |
|
低渗透性 （fa=50%—84%） |
法莫替丁、纳多洛尔、舒必利、赖诺普利、无环鸟苷、磷甲酸、甘露醇、氯噻嗪、聚乙二醇400、依那普利 |
|
无渗透性
|
FITC标记葡聚糖、聚乙二醇4000、荧光黄、菊粉、乳果糖 |
|
外排基质 |
地高辛、紫杉醇、奎尼丁、长春碱 |
附录B
参考文献
1.中国药典2015年版.
2.美国药典USP39.
3.FDA. Guidance for industry: “Waiver of in invo bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a Biopharmaceutics Classification System”［EB/OL］．( 2015) ．http: //www.fda.gov/Drugs /Guidance
ComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm．
4.WHO．Technical Report Series No.937; Annex 7: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelineson registration requirements to establish interchangeability; Annex 8: Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release ，solid oral dosage forms［S］． 2006．
5.EMA. Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence CPMP /EWP /QWP /1401 /98 Rev1 ，Appendix Ⅲ［S］．2010．
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