生物类似药怎样走进美国

2016-09-14

会见量：

八月尾，FDA终于批准了第三个生物仿制药。原研药为去年全球销售额抵达95亿美元的自身免疫治疗药物恩利（Enbrel，安进）。
此前，由于美国生物类似药审批速率缓慢而备受业界诟病。与之相对应，欧盟生物类似药审批历程越发顺畅，并且此前都比美国更快。
丰富的研发线正酝酿生物类似药市场的大爆发，美国无疑是个必争之地，因而有须要剖析FDA的审评思绪。

Zarxio（山德士公司）
原创生物药：优保津（非格司亭，安进）
山德士公司已经于2015年9月在美国销售Zarxio。凭证美国联邦上诉法院的裁定，凭证《生物制品价钱竞争和立异法案》（BPCIA），生物类似药获得批准后必需在180天的商业营销通知期后才华上市。
只管山德士公司的Zarxio比目的日期提前了快要2个月获得FDA批准，可是美国羁系机构在批准生物类似药上仍然持古板头脑。而与之相对应，欧盟在生物类似药审批历程上就越发顺畅。
Zarxio是安进公司优保津（非格司亭）的生物类似药在美国上市的版本，欧盟早在2009年就批准了该产品。由于Zarxio是FDA批准的首个生物类似药，美国缺乏相关的审批指南文件。
2014年7月，FDA接受山德士Zarxio的351（k）申请。其时，Zarxio已经在凌驾40个国家上市销售，患者袒露天数（patient-exposure days）快要600万，并且Zarxio已经提交EMA申请的全套纪录和所有剖析、非临床和临床数据，但FDA仍然要求提供更多的数据。
为了在美国获得批准，山德士开展了Zarxio与优保津的一项要害性“头对头”研究。这项名为PIONEER研究效果显示，关于接受化疗导致骨髓抑制的癌症患者，两个药物均可降低中性粒细胞严重镌汰的一连时间（Zarxio为1.17天，优保津为1.2天）。第1周期的绝对中性粒细胞计数恢复时间的平均值也相似，并且没有发明针对rhG-CSF的免疫原性和抗体。
在接受Zarxio申请后不到6个月，FDA的一个专家委员会赞成，以为研究数据显示与参比品相比，Zarxio在所有顺应症上都显示出很高的相似性。8周后，FDA批准了Zarxio，批准顺应症与参比品优保津完全一致，但并没有提及该药为生物类似药。

Inflectra（Celltrion公司）
原研生物药：类克（英夫利西单抗，Janssen-Biotech）
在FDA接受Zarxio申请后仅几周（2014年），Celltrion公司就向FDA提交了英夫利西单抗（Inflectra）的351（k）。可是，Inflectra直到2016年4月才获得批准。也就是说，山德士获批的首个生物类似药的履历着实算是顺遂，并且并很是态。
其时，Celltrion的这个生物仿制药已经在包括加拿大、日本和欧盟在内的50多个国家获得批准（商品名为Remsima和Inflectra，赫升瑞通过授权允许协议销售使用）。在提交申请之前，Celltrion就与FDA举行了多次讨论，并开展了特另外临床试验以确定Remsima与西欧市场上的原研药类克（英夫利西单抗，Jassen Biotech生产）具有生物等效性。这些研究举行了凌驾6个月，以评估清静性和药代动力学和药效动力学（PK/PD）的等效性。与Zarxio相同，FDA要求除了已有的全球临床试验数据外，还要加上这些桥接研究的信息，然后该机构定下了专家委员会聚会的召开时间。
之后审评就陷入僵局。FDA要求更多的数据，但Celltrion不可在原定的2015年3月专家委员会聚会召开时提供这些数据，从而导致专家委员会聚会召开日期往后拖了11个月，并使得Celltrion在美国销售的相助方赫升瑞（Hospira，现被辉瑞收购）无法凭证预期在2016年晚些时间在美国上市这个生物类似药。

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欧盟获准就能加速美国速率？未必！

现在，尚有3个以安进公司生物药为参比品的生物类似药申请提交到了FDA。3个药物中，2个已经在欧洲或其他地方上市销售，这再一次说明，在欧盟已经获得批准并不可确保在美国能顺遂地通过审批。
提交给FDA的生物类似药申请中，审评时间最久的是位于加拿大多伦多的Apotex和位于印度艾哈迈达巴德的Intas Pharmaceuticals相助开发的Neulasta（pegfilgrastim，安进公司）的生物类似药。2014年12月FDA接受了这个药物的申请。2个月后，FDA接受了这两家公司提交的第二个351（k）申请，产品是2013年在欧盟获得批准的Grastofil（非格司亭的生物类似药）。
赫升瑞的运气看上去与Apotex的两个申请相同。2015年2月，在接受Apotex的Grastofil申请后仅几天，FDA接受了赫升瑞的Retacrit，安进公司Epogen（epoetin alfa）生物类似药的申请。Retacrit已经于2007年在欧盟获得批准，因此赫升瑞拥有这个生物类似药完整的全球临床试验数据和真实天下数据。
别的，赫升瑞向美国FDA提交的申请中，包括2项随机、开放标签、阳性药物比照研究的数据，用以评估康健自愿者中Retacrit和Epogen的PK/PD等效性。其中一项研究测试100个单位/kg单剂量，另一项研究评估100个单位/kg多剂量，每周给药3次，一连4周。两项研究都测试了PD临床指标网织红细胞计数和血红卵白，Retacrit和Epogen的这两个指标的值相当。
只管有了全套的数据，FDA接受Retacrit的申请后，仍然花了14个月才为其开了绿灯。并且直到现在，FDA也没有给生物类似药在美国“正名”。作为FDA与制药行业告竣的生物类似药使用者付费协议的一部分，该机构给予生物类似药审批的目的时间是10个月。

Erelzi（山德士公司）
原研生物药：恩利（依那西普，安进）
刚刚获批的Erelzi的申请是于去年10月被FDA接受。原研药恩利（依那西普）是TNF抑制剂，已经获得批准用于多种自身免疫疾病，2015年销售额高达87亿美元，是安进销售额最高的生物药，占该公司昔时销售额的26%。
山德士向FDA提交的生物类似药授权申请中，有剖析、功效、临床前和临床研究数据。山德士披露，这些数据包括来自两项要害性美国临床试验的效果，其中一项是康健自愿者的PK研究，另一项是慢性斑块型银屑病患者加入的验证性清静性和有用性研究。
一个月后，FDA接受了山德士提交的另一个生物类似药申请。这个药的参比品是安进的Neulasta，申请包括有来自3项要害性试验的数据——一项康健自愿者的PK/PD研究，两项乳腺癌患者的疗效和清静性比照研究。

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安进的应对：开发自己的生物类似药
为了应对脱销药可能面临的生物类似药竞争，安进正在与爱尔兰公司艾尔建（Allergan）相助开发自己的生物类似药。2016年1月，FDA接受了这两家公司提交的首个生物类似药申请。这也是FDA收到的首个以美国最脱销药——艾伯维的修美乐（阿达木单抗）为参比品的351（k）申请。凭证Cortellis的数据，2015年修美乐的销售额为140亿美元，到2018年年销售额快要180亿美元的巅峰值。
安进提交的申请包括用于中度至重度斑块型银屑病和中度至重度类风湿枢纽炎的Ⅲ期有用性和清静性比照研究数据。这些研究均抵达了它们的主要终点，效果显示生物类似药与参比品阿达木单抗具有临床等效性，并且有着相当的清静性和免疫原性。
安进并没有就此阻止。该公司还提交了更多的数据，用来支持现在使用修美乐的患者转而使用它的生物类似药。古板头脑以为，一旦一个生物类似药在美国上市，这个药将用于新患者，而不是已经稳固使用参比品的老患者。而安进希望突破这一古板。与此同时，安进和艾尔建还在开发针对欧盟市场的生物类似药。

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