FDA建议合成肽类药物可按ANDA途径申报
FDA划定的肽是指由40个或更少氨基酸组成的聚合物。肽类药物区别于化学药物的一个主要特征就是结构表征的完全性。肽类仿制药物中的活性因素能否与RLD产品 ，特殊是重组脱氧核糖核酸(rDNA)泉源的RLD产品中的活性因素相一致 ，一直是FDA的审查要点 ，也是制约肽类仿制药物只能凭证NDA申报的主要因素。
但FDA是与时俱进的。鉴于现在肽合成和表征手艺的现状 ，FDA以为ANDA申请人已经可以证实仿制合成肽类药物与rDNA泉源的RLD中的活性因素的相同性 ，即证实这些产品是药物等同的。因此FDA在2017年10月2日宣布了《ANDAs for Certain Highly Purified Synthetic Peptide Drug Products That Refer to Listed Drugs of rDNA Origin》指南 ，建议五种肽类：胰高血糖素(Glucagon)、利拉鲁肽(Liraglutide)、奈西立肽(Nesiritide)、特立帕肽(Teriparatide)和替度鲁肽(Teduglutide)的仿制合成药物可以凭证ANDA途径举行申报 ，并提出了详细的手艺要求。笔者总结了指南中的干货内容 ，重新梳理了逻辑顺序 ，以便读者能更轻松愉悦的体会指南内容。
一、关于指南的基本问题
1、本指南的目的是什么？
关于以前批准上市的重组脱氧核糖核酸(rDNA)泉源的肽类药物产品 ，本指南旨在协助提交该类药物的申请人确定在什么情形下可以通过ANDA途径 ，而不是NDA途径来申请。
2、本指南涵盖的肽类药物品种有哪些？
本指南涵盖以下五种肽药物产品：胰高血糖素(Glucagon)、利拉鲁肽(Liraglutide)、奈西立肽(Nesiritide)、特立帕肽(Teriparatide)和 替度鲁肽(Teduglutide)。
3、为什么本指南选择了上述五种肽类药物？
本指南所涵盖的五种肽类药物已经很好地表征了核苷酸序列泉源的肽相关杂质概况。因此 ，将仿制合成肽类药物的肽相关杂质谱与其RLD举行较量的要领是可行的。别的 ，FDA以为鉴于剖析化学、合成肽制造和纯化手艺以及生物测定方面的研究希望 ，FDA可以确定和降低与肽相关杂质相关的危害。
4、肽类药物保存的潜在危害有哪些？
肽是由重组或合成爆发的 ，氨基酸序列或残基的插入 ，缺失或修饰都能爆发对应的杂质。这些杂质通常具有较小的清静性或有用性危害 ，并且是可控的。然而 ，在某些情形下 ，肽相关杂质可能保存潜在的免疫原性差别 ，可能会影响肽药物产品的清静性或有用性。
5、FDA关于ANDA申请的审查要求有哪些？
关于FDA关于ANDA申请的批准 ，申请人必需证实仿制药物与RLD具有“相同”活性因素 ，用法用量、剂型、给药途径、规格和RLD标签(允许某些差别) ，并且与RLD具有生物等效性。别的 ，FDA一定审查仿制药产品的制造 ，加工和包装的要领、装备和控制步伐 ，以确保其特征、规格、质量和纯度。
在审查ANDA时 ，FDA会将仿制药品中保存的杂质类型和数目与RLD相较量。虽然仿制药物与RLD之间杂质特征方面的某些差别可能是允许的 ，但FDA通�；崞拦酪恢址轮埔┪锸欠窈写笥赗LD中发明的杂质 ，以及杂质(包括新杂质)保存的合理性 ，以确保仿制药物与RLD相比 ，不会带来更大的清静隐患。
6、合成肽类药物凭证ANDA途径申请的焦点要求是什么？
本指南推荐肽类药物凭证ANDA途径申请的条件主要是为确保与rDNA泉源的RLD相比 ，由于肽相关杂质引起的免疫原性无危害差别。
关于想要“复制”以前批准的rDNA泉源肽的合成肽 ，是否应该作为ANDA申请 ，在很洪流平上取决于其与rDNA泉源肽类药物在杂质特征方面的较量 ，由于肽相关杂质的差别可能影响肽类药物产品的清静性或有用性。
二、FDA关于仿制合成肽类药物的科学思量
1、活性因素相同
是否切正当定ANDA申报要求的要害因素是仿制药中的活性因素是否与RLD“相同”。 仿制合成肽类药物中活性因素的相同性可以通过物理化学表征和生物学评估来确定。只管本指南草案涵盖的一些肽类药物可能有可用的规范标准 ，但仍推荐对仿制合成肽类药物和RLD产品举行较量测定。勉励ANDA申请人酌情应用互补剖析要领来表征以下性子和其他性子：
● 初级序列和物理化学性子
● 二级结构
● 低聚物/群集状态
● 生物活性(通过体外或动物研究)
在数据批注仿制合成肽中的活性因素与RLD中的活性因素“相同”的情形下。应该凭证ANDA途径提交申请照旧凭证505(b)(2)提交申请 ，可能取决于提出的产品的杂质特征 ，由于杂质的差别可能会影响免疫原性的潜力。
2. 杂质
在审查ANDA时 ，FDA会将仿制药中保存的杂质类型和数目与其RLD相较量。通常 ，仿制合成肽不应含有大于RLD中发明的杂质。任何杂质 ，包括新的杂质都应该是有原理的 ，以资助确保仿制药比RLD不会带来更大的清静危害 ，包括免疫原性。
无论肽类药物是通过重组照旧合成爆发的 ，它都可能含有生产历程引入的杂质和在贮存历程中由于降解爆发的杂质。由于仿制肽类药物与RLD具有相同的活性因素(通常非活性因素也是相同的)和标签贮存条件 ，因此无论是生产中引入 ，照旧贮存历程中降解爆发的杂质 ，仿制肽类药物都应与RLD相同。
FDA通常在评估肽类药物ANDA时会思量肽药物产品的活性因素、非活性因素、贮存条件和降解所爆发杂质的相同性 ，这与非肽药物的ANDA评估相一致。
另外肽的生产历程中也可能爆发特定的杂质。由rDNA手艺爆发的杂质可分为三类：
● 肽相关杂质：包括与活性因素相关 ，但差别于活性因素的氨基酸序列 ，氨基酸序列的插入 ，缺失或其它修饰(例如氧化或糖基化)和肽残基；
● 宿主细胞相关杂质：包括宿主细胞DNA和宿主细胞卵白；
● 其他(非肽相关)杂质：包括残留溶剂 ，试剂和金属等。
肽相关杂质和其他(非宿主细胞相关)杂质可能是由重组和合成历程中爆发的。然而 ，宿主细胞相关的杂质仅爆发在rDNA泉源的肽类药物产品中。
仿制合成肽类药物与rDNA泉源的RLD中的肽相关杂质之间的差别可爆发差别的杂质特征 ，若是不受控制 ，可能影响合成肽类药物的清静性或有用性。
FDA建议申请人接纳迅速和高区分率的剖析手段(例如 ，UHPLC-HRMS)来检测和表征仿制合成肽类药物中的肽相关杂质 ，并与RLD相较量。
一样平常来说 ，关于本指南涵盖的肽 ，申请人应判断每种0.10%或更高的肽相关杂质。凭证特定产品潜在的免疫原性危害 ，还可能要求申请人关于低于该阈值的肽相关杂质也要做出判断。申请人应确保仿制合成肽类药物中的杂质种类和杂质水平不凌驾RLD(例如 ，通过调解合成蹊径或纯化战略)。
基于对本指南涵盖的肽类药物中可能保存的肽相关杂质的明确 ，思量到现在控制肽相关杂质的剖析能力和制造能力 ，FDA以为 ，若是仿制合成肽类药物中新的特定肽相关杂质水平不凌驾0.5% ，关于本指南中涉及的任何一种肽类药物凭证ANDA途径提交通常是合适的。新的特定肽相关杂质水平高于0.5%会使FDA爆发对在ANDA中无法充分解决的免疫原性潜在危害的担心(例如 ，在这种情形下 ，对免疫原性危害的评估将需要临床资料)。
为了能够切合ANDA申请的要求 ，不管是由重组照旧合成爆发的肽类药物 ，不凌驾0.5%的新的特定肽相关杂质水平应与制品肽药物中由于批次间转变而视察到的少量非特定肽相关杂质相一致。然而 ，在提交ANDA后将经由随后的科学审查 ，FDA可能会要求ANDA申请人进一步降低特定肽相关杂质的水平 ，这详细取决于与特定杂质相关的危害以及详细药物品种。
关于不凌驾0.5%的每种新特定肽相关杂质 ，ANDA申请人应对杂质举行表征。别的 ，ANDA申请人应提供为什么这种杂质不影响仿制合成肽类药物的清静性(包括关于免疫原性)以及有用性的理由。这种理由应思量杂质的特征和数目 ，杂质对肽的物理化学和生物学性子的影响以及肽特有的潜在危害。理由应包括仿制合成肽类药物和RLD之间杂质的差别不会对以下各项因素爆发影响：产品的物理化学性子、生物活性或免疫原性危害。这些数据应证实每种新杂质不含有对主要组织相容性复合物(MHC)(称为T细胞表位)具有增添亲和力的序列。别的 ，数据应证实仿制合成肽类药物不会增添形成聚整体的群集倾向或质量 ，特殊是在强制条件下。并且不含与RLD相比对先天免疫活性具有更大或差别刺激的杂质或污染物。凭证所提供的信息 ，FDA还可能会建议对仿制合成肽类药物举行特另外非临床免疫原性评估。
三、仿制合成肽类药物凭证ANDA途径申请的要求汇总
关于仿制合成的高血糖素、利拉鲁肽、奈西立肽、特立帕肽或替度鲁肽药物 ，接纳经批准上市的rDNA泉源的肽类产品作为RLD ，若是切合ANDA法条规则 ，活性因素相同和杂质方面的要求 ，那么凭证ANDA提交申请通常是合适的。
详细要求如下：
● 仿制合成肽类药物的特征在与RLD的活性因素具有相同的以下性子：
◆ 主要序列和物理化学性子
◆ 二级结构
◆ 低聚物/群集状态
◆ 生物活性/功效(通过体外或动物研究)
● 关于仿制合成肽类药物和RLD中都发明的肽相关杂质 ，仿制产品中每种杂质的含量都应比RLD中发明的相同或更低。
● 仿制合成肽类药物不得含有任何凌驾0.5%接受阈值的新的特定肽相关杂质(即不保存于RLD中的杂质)。
●关于不凌驾0.5%的任何新的肽相关杂质 ，申请人应表征杂质结构(例如 ，氨基酸序列和结构) ，并应说明为什么每种这样的杂质不影响仿制合成肽类药物清静性(包括关于免疫原性)的理由 ，并且不影响其有用性。
关于这种ANDA申请 ，FDA建议申请人判断每种0.10%或更高的肽相关杂质。关于不凌驾0.5%的每种新的特定杂质 ，申请人应批注仿制合成肽类药物和RLD之间杂质特征上的任何差别不会对以下各项因素爆发影响的理由 ，包括产品的物理化学性子、生物活性或免疫原性危害。例如 ，数据应该证实每个新杂质不包括对称为T细胞表位的MHC增添亲和力的序列 ，并且仿制合成肽类药物不会改变先天的免疫活性。
FDA可以酌情推荐凭证505(j)(例如体外、体内动物、药代动力学/药效学等效性)举行特另外较量研究 ，以评估仿制合成肽类药物是否切合相关的审批标准 ，包括用于制造 ，加工和包装药物的要领 ，以及用于制造 ，加工和包装的装备和控制步伐足以确保和坚持其特征、规格、质量和纯度。
若是有须要举行临床研究以确定合成肽类药物的清静性或有用性 ，并且该合成肽类药物部分地依赖于FDA对先前批准上市产品的清静性或有用性的数据库 ，则应凭证505(b)(2)途径来提交申请。
一旦凭证505(c)途径批准了合成肽类药物的申请 ，该合成肽类药物的后续申请可凭证ANDA申请提交。
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