曾有视察显示，候选药物在临床前阶段，毒性问题是开发失败的主要缘故原由，约莫占所有开发失败的40%。可见，在开发早期阶段，尽早发明潜在的毒性问题，只管确定其清静性，可以大幅度提高开发效率、降低失败危害。且更为周全、深入的毒理学研究，不但可以为药物的前期开提倡到预警作用，更可以映射到上市后潜在的“撤市”危害。故新药研发的乐成，绝对离不开毒理学的保驾护航！
历史与配景
1.重大药害的事后，是毒理学的快速前进
在新药生长空前迅速的20世纪前叶，由于某些临床前及临床试验过于急遽，毒理学缺乏系统的研究，许多新药的清静性问题一直地在临床应用时体现出来，导致天下规模泛起了许多严重的重大药害事务。如30年月美国的“磺胺酏剂”，50年月法国的“有机锡中毒”，60年月德国的“沙利度胺”，70年月日本的“氯碘喹啉”等等...这些重大药害事务引起了国际对治疗药物清静性评价问题的普遍重视。
针对这些重大临床药害事务，一些国家和地区将药物毒性研究的重点放在了临床前研究上，以期阻止因科学研究不敷而导致的临床群体药害事务。1972年，新西兰在其《实验室注册法》(Testing Laboratory Registration Act)中第一次正式提出了GLP的看法，为药物开发前期非临床研究的质量控制与治理提供了新的思绪。
1978年，美国FDA推出了《药物非临床研究质量治理规范》(GLP)，规范了毒理学试验的标准，使毒性试验效果更具说服力与可比性、可评价性，并列入联邦规则，这标记着GLP规则的真正降生。1993年底，我国也宣布了《药品非临床研究质量治理规范(试行)》，并于2003年正式公布并实验《药物非临床研究质量治理规范》，逐步要求为药品申报注册而举行的药物非临床清静性评价研究必需在切合GLP要求的机构中举行。
到了2004年，FDA下属的医学研究所宣布了1份问题为“Innovation/Stagnation：Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products”的报告，基于这一报告，FDA昔时即制订“要害蹊径妄想(Critical Path Initiative，CPI)”。报告指出：只管其时在生物医学领域取得了重大希望，新手艺、新要领普遍应用于新药研发历程中，每个新药研发投入抵达10亿美元左右，可是新药研发的效率仍然泛起逐年下滑的趋势，在进人I期临床试验的IND中，仅8%可通过最终审批；同时，有4%已获批的新药上市后因种种缘故原由(主要为毒性)而被迫撤市，市售药物中有约30%标注黑框警示。
2007年，欧盟也制订了类似的“立异药物妄想(Innovation Medicines Initiative，IMI)，妄想设立“欧洲药物清静研究中心”，试图从整个欧盟层面解决因清静性缘故原由所导致的新药研发失败。同年，美国EPA下属的“情形化合物毒性试验与评价委员会”正式揭晓21世纪的毒性试验“愿景与战略”报告，呼吁实验以“化合物判断、毒性途径、靶向测试以及剂量反应与外推建模”为模块、新的毒性试验范式的厘革。
2.毒理问题没搞清，撤市药物一大堆
自上世纪90年月，通过药代动力学和药物代谢，优化刷新药物的吸收和生物使用度之后，药物的毒性因素已成为新药研发失败或撤市的主要缘故原由之一，从下表1亦不难看出，大部分退市药物都是陪同着严重的毒副作用，而不得不忍痛退市。
3. 不甘于后，我国GLP生长迅速
2003年9月，我国正式实验药物GLP规则，陪同着的药物毒理学学科无论从规则毒理学研究层面，抑或基础研究和应用基础研究领域均取得了长足的前进。据统计，阻止2012年底天下已有50余家GLP机构通过CFDA认证中心的检查，并有5家单位通过OECD成员国的GLP检查，通过美国病理家学会(CAP)认证的非临床清静性评价研究机构仅有1家；而阻止2016年底，天下已有19家试验机构相继取得OECD成员国GLP认证并宣布，其中，荷兰8家、比利时9家、德国2家。随着国际药物清静性评价研究的外包组织(CRO)纷纷建设，临床前药物清静性评价标准趋于全球化、一体化，评价效果的国际互认成为大趋势，我国在GLP规则、国际化人才、毒理手艺、仪器装备、实验动物等方面都将快速与国际接轨。
4. 药物毒理专业委员会~穿针引线、带动学习
药物毒理专业委员会，是中国药理学会下属的二级学会，建设于1984年，全名为中国药理学会药物毒理专业委员会，其挂靠单位是军事医学科学院毒物药物研究所、国家上海新药清静评价研究中心。中国药理学会-药物毒理专业委员会建设之后，就最先在海内宣传药物审评步伐的实验；1989年首次在海内提出“GLP”的看法以及制订和实验我国GLP；1990年最先加入1985年所制订药物清静性评价指导原则的修订和加入国家药物毒性试验手艺指导原则的制订，特殊值得一提的是，认真我国最早的GLP的起草和实验事情。近年来，我国药物毒理学研究取得丰富的研究效果，特殊在药物毒理学学科建设与人才作育、GLP规范的制订与实验和立异药物临床前清静性评价、政府决议咨询、新药审评和危害评估、撒播药物毒理学科学知识，包管人们用药清静效劳等方面施展了不可替换的作用。
干货+手艺
1.药物毒理学基本内容
药物毒理学，作为研究药物对机体有害作用的一门学科，一方面探讨药物对机体的损伤作用，剖析药物分子结构与其毒性作用之间的关系；另一方面，它研究药物在体内的吸收、漫衍、代谢、渗透的历程和纪律，叙述机体防御系统对药物毒性作用的影响。通常情形，新药研发的临床前和临床阶段都需举行药物毒理学研究，其研究领域属于药物形貌毒理学，主要是视察和研究药物对人体和情形的作用和影响，包括临床前毒理学研究和临床毒理学研究。
药物临床前形貌毒理学的研究内容为种种临床前清静性评价试验，包括急性毒性、重复给药毒性、清静性药理、特殊毒性(遗传毒性、生殖毒性、致癌性)、毒代动力学、其他毒性(刺激性、过敏性、溶血性)，以及免疫毒性和依赖性等。其研究目的是发明药物的毒性反应的症状、泛起一连和竣事的时间、无毒性反应的剂量水平、毒性反应的剂量与药效剂量的间距(即治疗窗或清静规模)有多大、毒性反应的性子与可逆性等。
而药物临床形貌毒理学的研究内容，则包括I~III期临床试验中的清静性评价，药物上市后的不良反应监测，主要接纳医学统计学和盛行病学视察为研究手段。其研究目的是视察人使用药物后爆发的毒副作用，追踪差别性别、年岁、条理的患者恒久服药后可能爆发的不良反应以及对下一代的潜在影响。
图1：形貌毒理学简介
2. 药物毒性作用机制都有哪些？
相识毒性爆发的机制，才华真正从泉源处解决问题，而从药物发明和开发角度看，研究药物的毒作用机制可提高和刷新药物清静性评价的相关性。一样平常而言，毒理学家常通太过析以下基本问题来研究毒物作用的分子机制，如毒物怎样进入机体或细胞？在体内怎样漫衍和代谢？怎样与靶分子相互作用？怎样在分子水平上施展其毒性效应？有机体又是怎样应对毒物的攻击？毒物攻击的下游生物学效果又会怎样？等等等等....而通过多年的积累、总结，目今药物的毒性作用机制可概略分为以下3大类：
☆主要药理学
是指药物直接作用靶标所导致的扩大的药理效应，与化合物自己的理化性子如pH值、双亲性等无关。如ACEI所引起的发育毒性，由于该类化合物结构繁杂，但均可引起人类及实验动物的出生前发育毒性作用，提醒该效应可能与ACE的抑制有关。事实上，ACE基因敲除小鼠所体现的发育异常与ACE抑制剂的发育毒性体现很相似。由于扩大的药理作用所引起的不良反应大多仅爆发于凌驾药效剂量的水平下，因此临床使用中亲近关注用药剂量即可阻止。
☆次要药理学
是对主要药效靶标之外的其他靶标所介导的效应也可导致毒性。如氟苯丙胺是一种2C型血清素受体激动剂，临床上用于减肥治疗，但该药对2B型血清素受体也同样具有激行动用，并导致心脏瓣膜疾病和肺动脉高压。另外，非甾体类抗炎药的主要药效作用为抑制COX-2，而诱发胃肠道溃疡的毒性作用则与对COX-1的抑制作用有关，新型非甾体类抗炎药如塞来昔布等为COX-2选择性抑制剂，无由次要药理作用所介导的胃肠道副作用。
☆化学介导性毒性
此类毒性的爆发与某一个(类)特定化合物的理化性子亲近相关，但与药物作用的靶标无关，如氧化应激反应、磷脂病或溶血等。具有双亲性的化合物可插入细胞膜并滋扰磷脂代谢，因而易导致磷脂病，如种种双亲性的胺类药物具有差别的药理活性，结构也各不相同，但均可诱发磷脂病�；Ы榈夹远拘猿Ｓ胩厥獾幕Щ藕痛换罨逃泄�，如最后乙炔基易导致药物代谢酶的抑制，多环芳烃易嵌入DNA双链并引起基因突变等。
3. 毒性作用机制研究手艺
针对药物毒性作用机制，目今已有许多成熟的研究手艺应用其中，主要包括两方面的内容，即毒理基因组学手艺、基因敲除和RNA滋扰手艺。
☆毒理基因组学手艺
即功效基因组学和通例毒理学要领的有机连系，现在应用最为普遍的功效基因组学手艺包括基因组学、转录组学、卵白质组学和代谢组学等四种�；蜃檠ㄌ龊塑账嵝蛄小⒒蜃榻峁购妥槌衫囱芯可锏幕蜃�，后三种组学手艺则划分测定生物体基因转录体、卵白质及内源性代谢物的表达水平。
☆基因敲除和RNA滋扰手艺
基因敲除，是针对某个序列已知但功效未知的序列，改变生物的遗传基因，令特定的基因功效损失作用，从而使部分功效被屏障，并可进一步对生物体造成影响，进而推测出该基因的生物学功效，即knock out。而RNA滋扰，则是外源和内源性双链RNA在生物体内诱导同源靶基因的RNA特异性降解,导致转录后基因默然的征象，即knock down。
笔者感伤
新药在开发历程中，最先攻克的是药效，之后才会举行毒性方面的清静性评价，而许多候选药物在开发历程中，由于缺乏某一领域某一系列药物的药理-毒理数据基础，或是认真人对一些结构片断的展望能力不敷，当投入大宗的人力、物力、财力，且项目逐步举行到大动物之后，有时会泛起让人“痛不欲生”的毒性问题，而此时，关于团队来说，是极其尴尬的。由于，倘若硬着头皮继续开发，那未来的危害可想而知；倘若因此而项目停留，那前期的支付又会让你老泪纵横。以是，一些即将进入开发期的候选药物，关于未来可能爆发的毒性问题，必需具有一定的预见性，不然，从候选药物到新药上市的这条蹊径，必将充满惊险与刺激！
参考：
1. 第六版《毒物的基础科学-毒理学》.卡萨瑞特-道尔.
2. 药渡网站数据
3. CNKI信息
4. 中国药理学会官网
5. 维基百科
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