Cell:免疫疗法不起效？化疗药物来助攻！

2017-06-30

会见量：

近年来，使用免疫系统对抗癌症的免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点。免疫检查点抑制剂类的药物（如PD-1抑制剂）在一些患者中取得了显著乐成。可是，仍然有许多癌症患者对免疫疗法没有反应，或者履历疾病复发。其中， T细胞耗竭是免疫疗法乐成的主要障碍。克日，圣裘德儿童医院免疫学助理研究员Ben Youngblood博士向导的一个研究小组展现了一种与表观遗传相关的T细胞耗竭的机制。更令人惊喜的是，一种化疗药物——地西他滨能够扭转这一历程。这一研究揭晓于6月29日的Cell期刊上。

所谓免疫疗法，就是使用人体自身的免疫系统对抗肿瘤。众所周知，免疫系统能资助我们对抗病毒熏染之类的疾病，但却对肿瘤一筹莫展。事实上，在肿瘤突变早期，它们也处于免疫系统的监视之下。可是，狡诈的肿瘤自身会表达一些抑制免疫反应的分子，如PD-L1，以对抗免疫系统的监视。在免疫系统和肿瘤分子的长期战中，疲劳的T细胞逐渐失去功效并在细胞外貌表达一些抑制免疫反应的分子，如PD-1，这就是T细胞耗竭。
虽然科学家们开发了一些抑制PD-1等免疫检查点的药物，可是，它们只能部分地逆转T细胞耗竭。因此，基于PD-1抑制剂的免疫治疗对许多患者的效果并欠好。

表观遗传相关的T细胞耗竭，PD-1抑制剂一筹莫展

在这项新研究中，研究职员探索了病毒熏染和肿瘤引发T细胞耗竭的机制。最终他们发明了罪魁罪魁——与DNA甲基化相关的表观遗传学机制，它阻碍了T细胞对肿瘤抗原的反应能力。
表观遗传是控制基因表达的分子开关。若是将基因组中数千个单独的基因比作存储在盘算机磁盘上的数据，那么表观基因组就像一组控制存储数据怎样被读取的盘算机程序。
研究职员发明，现在应用普遍的PD-1抑制剂并不可消除表观遗传相关的T细胞耗竭。 Youngblood说：“这一发明批注，至少就PD-1来说，治疗效果一定会很短暂，并且容易复发。”
有没有步伐阻断T细胞耗竭相关的DNA甲基化历程呢？

模式图。图片泉源：Cell

PD-1抑制剂与地西他滨联用增强抗肿瘤效果

研究职员使用了一种能抑制DNA甲基化的化疗药物——地西他滨。在用其治疗肿瘤小鼠时，小鼠的T细胞增强了。
Youngblood说：“我们发明这种治疗逆转了耗竭的状态。当我们再用PD-1治疗小鼠时，它们的T细胞起劲增殖，并恢复了活力。T细胞增殖强化与肿瘤生长抑制保存显著的关联。这意味着，联合表观遗传重编程与免疫检查点抑制可以提高治疗效果。”
Youngblood体现，这项研究效果对治疗慢性病毒熏染（特殊是艾滋病毒）具有主要意义。 “我们知道HIV患者的T细胞已经耗竭了。虽然一些高效的药物能够将病毒载量降低到不可检测的水平，可是这种治疗要领十分腾贵，并且无法治愈。我乐观地以为，免疫系统是治疗艾滋病毒熏染的最终希望，而尊龙凯时研究向这个目的迈进了一步。”
不过，Youngblood强调，Cell报告的这项研究是在小鼠中举行的。因此，他和同事现在正在探索人类癌症的表观遗传学耗竭机制，以确定是否与小鼠中的机制相似。
别的，他们还在寻找癌症和病毒熏染中的T细胞耗竭机制之间的差别和相似之处。这种基础明确将有助于免疫治疗对慢性病毒熏染如HIV中的应用。

通讯作者Benjamin Youngblood（左）和第一作者Hazem Ghoneim（右）。图片泉源：St. Jude Children's Research Hospital

参考资料：
De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation
Researchers chart pathway to 'rejuvenating' immune cells to fight cancers and infections

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