生物类似药迎来新时代！中国六大单抗类似药研发者谁先胜出？
2016年 ，全球排名10大药品中7个生物药 ，其中6个是单抗 ；单抗之王修美乐销量达160亿美元 ，而罗氏当家品种三大单抗总销量收入206亿美元 ，占罗氏药品收入53%。
面临云云诱惑 ，生物类似药的研发在全球泛起蓬勃之势。由于生物类似药空间大、重磅多、壁垒高 ，与化学仿制药相比 ，生物类似药研发壁垒高 ，降价幅度低（10%~35%） ，因此可以获得更大的市场和更高的利润。凭证展望 ，2020年全球生物类似药市场规模为350亿美元。
从全球来看 ，现在关于生物类似药的研发主要在EPO、生长激素、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、阿达木单抗、依那西普和英夫利西单抗等几个专利逾期的大品种。而由于生物类似药研发门槛高 ，加入者集中在诺华（山德士）、辉瑞（Hospira）、安进、默沙东/三星等少数巨头。
在中国 ，2015年是生物类似药治理转折点 ，类似药规则清朗 ，和西欧接轨 ，直接大大提高研发、生产壁垒 ，同时也� ；ち耸谐�。现在复宏汉霖、信达生物等企业研发希望迅速 ，已经走在了生物类似药研发的前线。
凭证展望 ，2015~2020年将是全球生物类似药迎来告诉增添的阶段。在这样的阶段 ，全球生物类似药会泛起怎么样名堂？中国生物类似药玩家中谁会成为赢家？
1、类似药大市场即未来临
2016年生物药占全球TOP200药品销售量44% ，单抗是其中最大的品类。2016年全球TOP200药品销售数据显示 ，生物药占70个 ，总金额1,572亿美元 ，占比抵达44% ；单抗（包括特点和单抗类似的重组卵白依那西普 ，下文同）是其中最大的品类 ，总共26个 ，总金额860亿美元 ，占生物药比重的55%。
而在26个单抗中 ，销量最大的6个单抗和重组卵白类产品划分为阿达木单抗、依那西普、英夫利西单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗和曲妥珠单抗 ，总金额538.42亿美元 ，占单抗市场的63%。海内生物药销售和外洋相比差别很大 ，罗氏三大单抗贝伐珠、利妥昔、曲妥珠2016年销售额均约20亿元人民币 ，差别大 ，渗透率低。
多个重磅生物药濒临到期 ，类似药的大市场即未来临。2017-2020年将是生物类似药生长的黄金阶段：2013-2015年主要是非单抗类生物药的集中到期时间 ，长激素、促红细胞天生素、粒细胞集落刺激因子、滋扰素、胰岛素等产品的仿制药最先陆续上市 ；2016-2020年则是单抗迎来专利到期岑岭 ，包括阿达木单抗、英夫利西单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗都在近几年专利到期（欧洲、美国） ，生物类似药的大市场即未来临。
全球获批生物类似药集中在生长激素、促红细胞天生素、粒细胞集落刺激因子、阿达木单抗、英夫利西单抗、利妥昔单抗等几个专利已逾期的大品种 ，其中欧盟获批21个 ，美国羁系更为严酷和审慎 ，获批仅5个。美国5个生物类似药现在由于专利讼事或者不可交流 ，销售额还很少 ，未来主要看安进阿达木单抗类似药（2016年9月获批 ，尚未销售）、英夫利西单抗（2016年2月获批）和山德士依那西普（2016年8月获批）这三个品种。欧洲21个获批类似药主要是生长激素、促红细胞天生素、粒细胞集落刺激因子 ，阿达木单抗等大品种单抗获批少 ，其中辉瑞(Hospira)/Celltrion的英夫利西单抗成为欧盟首个获批的单抗类似药（2013年9月）。
生物类似药和一样平常的化学药相比难度更高、投入更大、周期更长 ，加入类似药市场竞争的玩家集中在诺华、辉瑞、安进、默沙东等少数巨头。国际五大类似药巨头诺华（山德士）、辉瑞(Hospira)、Celltrion（韩国）、安进、默沙东/三星的研发管线 ，按品种盘算现在山德士上市4个类似药 ，在研6个。
辉瑞2015年170亿美元收购Hospira之后进入生物类似药竞争市场 ，现在上市2个品种 ，在研7个。进是生物药行业领先者 ，在类似药市场也不松开 ，现在上市1个品种、在研7个。韩国企业在亚太地区甚至是全球生物类似药市场中占有较为主要的职位 ，两大企业Celltrion和三星Bioepis（默沙东相助企业）生物类似药上市数目压倒一切 ，现在Celltrion上市3个品种、在研5个 ，三星Bioepis（默沙东相助企业）上市3个品种、在研4个。剖析各至公司的在研管线可以看出 ，类似药研发集中在阿达木单抗、英夫利西单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等专利即将逾期的大品种单抗上 ，重组卵白类非格司亭、胰岛素等药品研发较少。未来单抗类似药仍是研发热点 ，关注海内单抗类似药研发企业。
别的 ，随着各国政府控制医药卫生用度的增添以及2015-2020年生物药专利到期浪潮的袭来 ，生物类似药迎来高速增添。据IMS数据展望到2020年8大主要生物类似药降价幅度20%即可节约医疗支出49亿美元 ，若降幅抵达40%可节约98亿美元医疗支出。2020年全球生物类似药市场空间可达350亿美元 ，2013-2020CAGR高达60.8%。
2、中国生物类似药研发壁垒提升
生物药羁系不明 ，第一代重组卵白仿制药多、竞争卑劣。生长激素、EPO、GCSF几个第一代生物药在中国2004年左右仿制药遍布 ，价钱较低、恶性竞争导致没有培育出重磅品种。以EPO为例 ，2015年全球销售额29.39亿美元 ，但海内合计销售额缺乏10亿左右。1992年入口产品首次进入中国 ，但由于其时海内生物药研发壁垒较低 ，包括三生制药（1998年）、山东阿华、南京华欣等在内的近20家企业均拿到EPO批文 ，市场泛起仿制药多、价钱恶性竞争情形 ，并没有简单企业的EPO品种成为销售过10亿的重磅品种。
2015年海内生物类似药规则清朗 ，行业进入壁垒大幅提升 ，单抗的研发将从立异申报走向类似药申报 ，未来是少数玩家的市场。随着类似药规则的完善 ，以新药申报的单抗药物可能成为已往 ，原研头对头设计的试验要求使得对研发能力、研发用度、生产工艺的要求均大幅提升 ，行业进入壁垒大幅提升。
2007版《药品注册治理步伐》要求“生物制品凭证新药申请的程序申报” ，已往海内已获批的单抗药物大都凭证新药来申报 ，临床试验和审批历程极为漫长 ，但整体用度不高。
从2015年2月宣布《生物类似药研发与评价手艺指导原则（试行）》起 ，羁系部分对生物类似药的界说和研发都给出了明确的指导意见。2016年7月《药品注册治理步伐（修订稿）》规范生物类似药的看法 ，在七十七条首次提出“药物审批时应当重点关注：生物类似药与原研药质量和疗效的类似” ，同时提出“在第九十条有下列情形之一的 ，审批部分应当依法作出不予批准决议：（七）与海内已上市生物制品结构不完全相同 ，或者改变其临床特征、制剂特征、细胞基质等的药品注册申请 ，申请人无法证实其手艺立异性且临床价值与原品种较量具有显着优势 ；（八）已有同类产品在海内上市的生物制品其注册标准综合评估低于已上市产品的。”这两条划定提高了生物类似药的研发和申报门槛。
2017年3月1日 ，国家药典委员会宣布关于对《生物制品通用名命名原则规程》征求意见的通知 ，规范生物制品通用名（INN）要领。海内严酷凭证生物类似药标准举行产品研发和临床试验设计的企业 ，只要通过临床试验 ，就可以在上市时享有和原研药一样的通用名 ，思量外推原研的顺应症 ，分享原研药的重大市场。
别的 ，单抗药物进入医保谈判目录 ，也为中国生物类似药的生长提供了有力支持 ，加速市场导入和放量速率。2017年4月14日 ，人社部宣布《人力资源社会包管部办公厅关于确定2017年国家基本医疗包管、工伤包管和生育包管药品目录谈判规模的通告》确定44个谈判药品名单。其中包括7个单抗药物 ，显示出医保有关部分对单抗类药物的临床价值的充分认可 ；罗氏的抗肿瘤单抗三�？汀字榈タ埂⒗孜舻タ购捅捶ブ榈タ咕胩概心柯�。若谈判乐成其价钱将对日后生物类似药的医保支付价钱爆发极为主要影响 ，后期上市的国爆发物类似药定价将以此价钱为参考 ，有望直接进入医保 ，有利于市场准入的加速和上市后的快速放量。
3、六大单抗类似药谁先胜出？
海内单抗集中在利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等6大类产品 ，按生物类似药申报少 ，按新药申报多。现在海内生物药研发主要集中在利妥昔单抗（非霍奇金型淋巴瘤）、曲妥珠单抗（乳腺癌）、贝伐珠单抗（结直肠癌）、阿达木单抗（类风湿性枢纽炎、强制性脊柱炎）、依那西普（类风湿性枢纽炎）和英夫利西单抗（类风湿性枢纽炎）这6大类产品中 ，大部分都是凭证旧规则新药申报的 ，凭证类似药举行研发申报的产品较少。
利妥昔单抗：专利到期 ，非规范市场仿制药销量提升 ，整体销量泛起下滑
利妥昔单抗专利到期销量下滑 ，规范市场类似药仅Truxima。利妥昔单抗是罗氏（基因泰克/中外制药）和百健联合开发的抗CD20人鼠嵌合单克隆抗体 ，主要用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和类风湿性枢纽炎。1997年11月26日获得FDA批准上市 ，并于2008年4月21日进入中国 ，商品名Rituxan/美罗华。作为罗氏单抗三巨头之一称霸销
售榜多年 ，2013年欧洲专利到期、2016年美国专利到期后印度、阿根廷、伊朗、俄罗斯等非正规市场仿制药上市后销量最先下滑 ，2016年实现销售收入72.27亿美元（-16.05%） ，全球销售排名第5。现在规范市场上市的仅Celltrion公司的利妥昔单抗生物类似药Truxima ，于2017年2月在欧洲获批上市 ，现在还没有销售。
海内利妥昔单抗凭证类似药申报并进入临床Ⅲ期的复宏汉霖（复星医药）和信达生物弯道超车。现在仅复宏汉霖（复星医药）、信达生物、神州细胞工程三家公司进入临床Ⅲ期 ，中信国健撤回。复宏汉霖的利妥昔单抗2016年3月进入临床Ⅲ期 ，2017年2月完成入组 ，预计9月完成Ⅲ期临床试验 ；信达生物2017年3月进入Ⅲ期临床 ，正在入组。凭证20%左右渗透率、人均12万/年展望 ，我们以为利妥昔单抗海内市场空间在48亿左右。
曲妥珠单抗：专利即将到期 ，海内复宏汉霖、嘉和及安科生物进入临床Ⅲ期
曲妥珠单抗是罗氏（基因泰克）研发的抗HER2人源化单克隆抗体 ，主要用于治疗HER2过表达的乳腺癌、转移性胃癌或食管胃接壤腺癌。凌驾13,000例的曲妥珠单抗辅助治疗4-6年的恒久随访效果批注 ，曲妥珠单抗辅助治疗1年可显著提高患者无病生涯和总生涯期。1998年9月25日获得FDA批准上市 ，并于2002年9月5日进入中国 ，商品名Herceptin/赫赛汀。同样作为罗氏单抗三巨头之一称霸销售榜多年 ，2014年欧洲专利已经到期 ，2019年6月美国专利也即将到期。2016年曲妥珠单抗实现销售收入67.14亿美元（-1.42%） ，全球销售排名第8。现在规范市场无曲妥珠单抗生物类似药上市 ，印度和韩国各有一个类似药上市 ，划分为Hertraz（2013 ，Mylan）和Herzuma（2014 ，Celltrion）。
复宏汉霖（复星医药）曲妥珠单抗类似物已进入临床Ⅲ期。现在仅复宏汉霖（复星医药）、嘉和生物和安科生物进入临床Ⅲ期 ，中信国健撤回。复宏汉霖（复星医药）曲妥珠单抗已进入临床Ⅲ期 ，安科生物3月份通告启动。凭证20%左右渗透率、人均13万/年展望 ，我们以为曲妥珠单抗乳腺癌海内市场空间在52亿左右。
贝伐珠单抗：2019年美国专利到期 ，海内齐鲁、信达进入临床Ⅲ期
贝伐珠单抗是罗氏（基因泰克）研发的抗血管内皮生长因子（VEGF）人源化单克隆抗体 ，用于治疗转移性结直肠癌、非小细胞肺癌等种种转移性癌症。2004年2月26日获得FDA批准上市 ，并于2010年2月26日进入中国 ，商品名Avastin/安维汀。同样作为罗氏单抗三巨头之一称霸销售榜多年 ，2019年7月美国专利即将到期 ，2022年欧洲专利到期 ，现在全球没有生物类似药上市。2016年贝伐珠单抗实现销售收入67.15亿美元（+8.60%） ，全球销售排名第7。
海内齐鲁制药、信达生物进入临床Ⅲ期 ，其余均在临床早期阶段。我们统计了海内贝伐珠单抗及类似药研发情形 ，现在仅齐鲁制药和信达生物进入临床Ⅲ期 ，其余均在临床早期阶段。复宏汉霖（复星医药）贝伐珠单抗针对非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验已经最先 ，针对晚期结直肠癌的临床试验获得批准。凭证20%左右渗透率、非小细胞肺癌肺癌人均9.5万/年、结直肠癌12万/年展望 ，我们以为贝伐珠单抗海内市场空间合计在100亿左右。
阿达木单抗：专利到期的全球药物霸主 ，海内现在销量一样平常但未来空间大
美国专利已经到期 ，安进类似药Amjevita已经获得FDA批准 ，处于专利诉讼阶段 ，还未实现销售。阿达木单抗是艾伯维研发的抗TNFα全人源单克隆抗体 ，主要用于类风湿枢纽炎、银屑病和强直性脊柱炎等顺应症。2002年12月31日获得FDA批准上市 ，并于2010年2月26日进入中国 ，商品名Humira/修美乐。2016年阿达木单抗实现销售收入160.78亿美元（+14.74%） ，全球药品销售排名第1。作为终年称霸全球销售榜第一名的生物重磅药 ，阿达木单抗同样面临专利到期的逆境 ，2016年12月美国专利到期 ，2018年4月欧洲专利到期。现在除印度的2个仿制药上市以外 ，全球仅有安进公司的阿达木单抗类似药Amjevita于2016年9月在美国获批上市 ；2017年1月EMA给予Amjevita欧洲上市申请起劲评价 ，建议适用于所有Humira顺应症。由于专利诉讼的缘故原由 ，现在Amjevita还没有上市销售。
海内销售一样平常未来市场空间大 ，信达生物和百奥泰生物进入临床Ⅲ期。由于类风湿性枢纽炎在海内的知情率低和竞争品TNFα抑制剂产品较多的缘故原由 ，阿达木单抗现在在中国的销售情形并不睬想 ，2015年海内销售额1.04亿元 ，同比增添39%。随着生涯质量要求提高、支付能力提高未来市场空间大。阿达木全球销售榜排名第一的吸引力依然重大 ，海内阿达木单抗研发近20家企业。我们统计了海内阿达木单抗及类似药研发情形 ，其中信达生物和百奥泰生物进入临床Ⅲ期 ，复宏汉霖、康宁杰瑞进入临床Ⅰ期。
复星医药阿达木单抗错位竞争战略 ，海内第一个银屑病顺应症获批临床的类似药。2017年5月18号阿达木单抗原研药（修美乐）银屑病顺应症在海内获批 ，2017年4月29日复星医药通告子公司复宏汉霖TNFα全人单克隆抗体注射液用于治疗斑块状银屑病顺应症的临床试验获得批准。复宏汉霖TNFα全人单克隆抗体现在获批两个顺应症临床批件 ，划分为类风湿性枢纽炎（2015.12）和近期获批的银屑病。参考山德士阿达木单抗类似药GP2017 ，银屑病顺应症的主要终点指标为视察16周银屑病皮损面积和严重度指数(PASI)改善指标 ，而RA等顺应症一样平常为视察24周ACR改善指标 ，银屑病主要终点周期更短、指标相对视察容易。与其他申报强制性脊柱炎、类风湿性枢纽炎的产品相比 ，复宏汉霖申报的银屑病临床试验具备错位竞争优势 ，或有望弯道超车。
依那西普：海内仿制较早已有3个上市产品 ，生产工艺显示出差别
美国专利延伸至2028年到期 ，现在三星和山德士均有类似药获批。依那西普是辉瑞和安进联合研发的抗人肿瘤坏死因子受体（TNFα）的胞外配体连系部位与人IgG1的Fc片断毗连组成的全人可溶性受体融合卵白 ，主要用于治疗类风湿枢纽炎和强直性脊柱炎。1998年11月2日获得FDA批准上市 ，并于2010年2月26日进入中国 ，商品名Enbrel/恩利。2016年依那西普全球实现销售收入88.74亿美元（+2.04%） ，全球药品销售排名第3。依那西普的美国专利原本2012年到期 ，但2011年底美国专利局凭证一项新专利将依那西普在美国本土的� ；て谘由炝�16年至2028年11月 ，欧洲专利在2015年2月已经到期。现在除印度的2个仿制药以外 ，规范市场西欧各有1个类似药获批。三星Bioepis（默沙东相助）依那西普生物类似药Benepali于2016年1月在欧洲获批上市 ，Sandoz（诺华）依那西普生物类似药Erelzi于2016年8月在美国获批上市。由于专利诉讼的缘故原由 ，现在Erelzi还没有上市销售。
依那西普是海内仿制较为领先的一个生物药 ，现在已有3个上市产品（均凭证新药申报）。海内依那西普仿制较早 ，中信国健的益赛普2005年获批上市 ，远早于2010年恩利进入海内的时间 ；别的尚有强克（上海赛金、2011年上市）、安佰诺（浙江海正、2015年上市）两个TNFα融合卵白同类产品。国产TNFα融合卵白总计占海内市场总量的70%左右 ，Enbrel占市场总量约莫15%。这三个国产产品在结构上和依那西普有差别 ，临床试验并没有凭证头对头设计。
英夫利西单抗：专利即将到期 ，海内百迈博已经报产
2018年美国专利到期 ，类似药最先发货销售。英夫利西单抗是强生研发的抗TNFα人鼠嵌合单克隆抗体 ，主要用于治疗类风湿枢纽炎。1998年8月24日获得FDA批准上市 ，并于2007年5月17日进入中国 ，商品名Remicade/类克。2016年英夫利西单抗实现销售收入82.34亿美元（-7.99%） ，全球药品销售排名第4。英夫利西单抗开发较早 ，2018年9月美国专利即将到期 ，欧洲专利2015年2月已经到期。除印度、韩国等国家的仿制药以外 ，辉瑞（Hospira）&日本化药的英夫利西单抗类似药Inflectra/Remsima于2013年9月在欧洲获批上市、2014年12月加拿大获批上市、2016年2月在美国获批上市 ；2017年4月三星的英夫利西单抗生物类似药Renflexis也获批在美国上市。2016年11月 ，Inflectra/Remsima在美国最先发货。
英夫利西单抗仿制药海内已有百迈博报产 ，但属于临床数据自查品种。查阅海内英夫利西单抗及类似药研发情形 ，百迈博已申报生产并拿到批件 ，属于临床数据自审核查品种 ，现在效果未知。海正药业进入临床Ⅲ期 ，其余在临床早期阶段。
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