众所周知 ，一个分子从实验室到成为一个药品 ，是一个漫长而艰辛的旅程。可是 ，关于这个旅程各个阶段的作用和目的 ，行业内真正能够周全相识的却并未几。
克日两位专业的资深作者（诺华规则事务司理Sharry Arora、Six-Sigma公司项目治理专家Bhaskar Saxena）在《Regulatory Focus》揭晓题为“Journey of a Drug From Concept to Approval”一文 ，对新药研究开发的历程和状态做了较量周全、简要而清晰的先容。本文基本坚持原貌 ，笔者作少许增补 ，供相关职员参考。
纵观从实验室到新药上市的整个历程 ，包括寻找先导化合物（药物发明）、目确实定（药物开发）、临床前试验、临床试验和后期生产研究的漫长历程 ，筛选和评估数千个甚至数百万个化合物 ，或许履历10年或更长时间 ，最终只有少数新药获得批准 ，在药房货架上获得一席之地。
大数据亦可反应出新药开发之艰难：仅临床试验就可能需要6~7年时间 ；研究和开发乐成一种新药平均本钱约为26亿美元（包括失败造成的损失） ；进入临床试验的药物最终被批准的可能性低于12％ ；5000个分子中只有1个最终成为处方药。
Step1 早期发明
阶段目的 靶标的判别和验证
新药的最早期阶段 ，应该追溯到科学家们对某种疾病或异常细胞的特定化学途径（或致病缘故原由）的基础研究。这类基础研究是在天下各地的学术性实验室和研究机构中举行的 ，部分由制药行业提供经费。
科研职员必需首先确定一个靶标。药物靶标是身体中的分子结构 ，可与潜在的药物化合物相互作用 ，爆发治疗或预防疾病的临床效果。研究职员在细胞、组织和动物模子中举行研究以确定靶标是否受药物影响 ，这个事情被称为“靶标判别”。靶标判别是资助科学家阻止看起很有希望的研究走入“死胡同”的一个要害办法。乐成的靶标验证可资助科学家在实验室确定最有希望的要领 ，以及提高研发效率。
Step2 药物发明
阶段目的 先导化合物选择和优化
科研职员在深入相识疾病机制并确定可能的靶标之后 ，可将寻找的化合物规模缩小为一个先导化合物 ，它可能作用于该靶标 ，并有可能成为一种新药。
寻找先导化合物有多种途径。
源自于自然界的化合物有悠久历史 ，例如在土壤和霉变植物中发明的细菌降生了一些主要的新药 ，大自然也提供许多有用的物质。研究职员接纳了许多途径发明自然界泉源新药。
化学的前进使得科学家能够通过使用重大的盘算机建模手艺来展望可能奏效的分子类型 ，从而“从零最先”建设分子。高通量筛选是现在最常用的要领之一� ；等撕团趟慊忠盏那敖沟每蒲兄霸蹦芄桓咝Р馐猿汕贤蚋稣攵园斜甑幕衔� ，以识别出可能有前途的先导化合物分子。
别的 ，使用生物手艺工具 ，科学家可以通过基因工程生物系统来爆发对抗疾病的生物分子。
先导化合物分子必需经由检测、剖析 ，量化测试其与生物学靶标的相互作用 ，探索化合物改变生物靶标的行为方法。
检测的化合物可生涯在大型化合物库中。大大都化合物通过化学合成手艺获得 ，自然泉源如取自植物、真菌、细菌和海洋生物的产品也可被整合到化合物库中。
通过测试成千上万个相关化合物 ，确定哪一个具有更高的有用生物活性、更少的毒性以及更优良的药理学性子。这些数据有助于研究职员筛选先导化合物 ，随后还要经由一系列测试 ，对其清静性举行早期评估。
一个新药必需切合以下五个条件：1.能被吸收进入血液中 ；2.能漫衍至身体的适当部位 ；3.能有用地被代谢 ；4.能乐成地从身体倾轧体外 ；5.证实没有毒性。
因此 ，科学家需要测试每种先导化合物的吸收、漫衍、代谢、渗透和毒理学（ADME/Tox）特征（药代动力学）。这些研究资助科研职员起源筛选先导化合物。ADME/Tox研究在活细胞、动物和盘算模子中举行。
下一步 ，要对初筛后幸存下来的先导化合物举行优化或改良 ，使它们更有用和更清静。接纳盘算机模拟先导化合物的结构 ，以及与目的卵白质链接 ，这种基于结构的设计要领被称为“盘算机模拟”（in silico modeling）。结构信息手艺使科学家能以更合理的方法修饰所选的分子或化合物。
在改转变合物的结构时 ，科学家可以通过设计使其具有所需性子 ，例如镌汰或避免化合物与身体中的其他化学途径相互作用 ，从而镌汰泛起副作用的可能性� ；剐枰猿跏枷鹊蓟衔锸僦植畋鸨涮寤颉袄嗨莆铩本傩胁馐� ，实现优化。先导化合物经由优化便可获得具有优异生物和化学特征的候选药物 ，随后可对这些优化的先导化合物举行临床前试验。
Step3 临床前试验
阶段目的 确定能否在人体内研究
临床前试验的主要目的是确定一个先导化合物能否在人体内举行研究。
这个目的的主要使命是评估其可能造成的严重危害。临床前研究可提供先导化合物剂量和毒性水平的详细信息 ，确定其是否致癌、致突变或致畸等。临床前研究使用动物 ，通常无须很是大的规模。
二是评估临床试验需要的初始剂量 ，并有助于确定清静性评估标准。后者包括临床试验时代应亲近监测的患者体征和症状等。临床前研究提供的药理学概况可资助科研职员妄想最初的药物生产历程和药物剂型 ，以用于稍后举行的人体测试。
三是设定早期阶段被评估药物的化学品质、纯度和稳固性 ，以及确定产品质量和纯度重现性的生产制造历程规范。
在这个阶段 ，还要确定怎样包管有足够量的药物用于临床试验 ，由于临床前阶段使用的小规模生产工艺手艺有可能不易转化为更大规模生产。若是候选药物被批准用于一样平常患者群体 ，那么就需要思量生产扩大规模的相关问题。
临床前研究有助于科研职员设计下一阶段的研究 ，即在人体举行的Ⅰ期临床研究。一旦完成临床前测试 ，在最先人体测试之前必需向FDA提交研究性新药（IND）申请。此类申请文件应包括临床前研究效果、候选药物的分子结构、怎样在人体内施展作用的详细信息、临床前研究泛起的潜在副作用 ，以及制造工艺信息。IND还应提供详细的临床试验妄想 ，说明怎样、在那里以及由谁举行研究。若是IND申请获得批准 ，就可以最先临床试验。
Step4 临床试验（Ⅰ期～Ⅲ期临床）
阶段目的 在人体中评估清静性和功效
临床前研究使用动物模子回覆了药物清静性的基本问题 ，但不可代表候选药物与人体相互作用的方法。而临床研究是指在人类受试者中举行的研究或试验� ？蒲兄霸贝覫ND出发 ，设计临床研究 ，以顺遂完成差别阶段的每项研究使命。临床试验需要循序渐进 ，遵照从早期小规模的Ⅰ期研究到晚期大规模Ⅲ期研究的典范序次。
Ⅰ期临床
阶段目的：初始清静性测试
Ⅰ期试验是首次在一组康健人类自愿者中举行药物测试。研究的重点是评估实验性候选药物（1~5个）的清静性 ，确定清静剂量规模 ，确定副作用。若是在疾病患者中开展研究 ，则需要检测有用性的早期证据。
Ⅰ期临床设计Tips
受试者数：20～100名康健自愿者或患有疾病/症状者
时间：几个月
目的：清静性、耐受性、剂量和药代动力学
内容：清静性和耐受性研究（单次递增剂量/多次递增剂量）、药物相互作用、食物效应、年岁和性别的影响
通过率：约70％进入下一阶段
Ⅱ期临床（包括ⅡA和ⅡB）
阶段目的：小规� ；颊咧衅拦狼寰残院凸π�
在Ⅱ期临床试验中 ，被研究的实验性药物首次在疾病患者或该药针对的症状患者中举行检测。这有助于确定准确的剂量、常见的短期副作用 ，以及用于较大规模临床试验的最佳计划。Ⅱ期临床可分为ⅡA和ⅡB试验。在ⅡA阶段 ，目的是举行起源的剂量规模探索 ，并获得初始的看法证据（POC）。POC需证实药物起到了所需施展的作用。ⅡA和ⅡB一起被称为“探索性开发” ，而Ⅱ期临床和Ⅲ期临床则为确定性开发阶段。ⅡB期试验规模较大 ，可能使用比照药物和更普遍的剂量规模举行比对 ，来获得更稳固的POC。
Ⅱ期临床设计Tips
受试者数：数百（100～500）名疾病/症状患者
时间：几个月～2年
目的：功效、副作用、药效学或生物学活性
内容：（ⅡA）：看法验证、功效、机制、剂量规模探索 ；（ⅡB）：确定治疗剂量规模下的效果
通过率：约33％进入下一阶段
Ⅲ期临床
阶段目的：较大患者群体中证实清静性和有用性
Ⅲ期临床试验旨在证实实验性药物在患有该疾病的大型目的患者群体中的益处 ，目的是证实疗效、监测副作用 ，有时将实验性药物与常用治疗药举行较量� ？蒲兄霸被剐枋褂谜庑┝俅彩匝橥缫┪镒芴逦：�-效益关系的进一步信息 ，并为其乐成获准和撰写说明书提供充分的依据。
Ⅲ期临床研究在数百至数千目的疾病或症状患者人群中举行 ，通� ；嵩谔煜赂鞯氐亩喔隽俅仓行模炊嘀行难芯浚┛故�。这些研究提供知足羁系机构所需的证据 ，证实该药物切合批准和上市的各项执法要求。
Ⅲ期临床设计Tips
受试者数：300～3000名有目的疾病或症状的自愿者
时间：1～4年
目的：有用性和不良反应监测
内容：注册所需的要害性研究（与慰藉剂和/或比照药品较量）、恒久清静性研究、上市后研究允许
通过率：25%~30％进入下一阶段
Step5 羁系机构审查和批准
Step6 生产准备
（同时举行）
除了妄想临床试验 ，制药公司的科技职员需同时开展制造工艺研究 ，以确保能生产高品质的药品提供试验中使用 ，以及妄想批准后周全生产。制药公司还需搜集和准备注册审批所需的种种申请文件。
为了能够尽快向严重疾病患者提供有用药物 ，或某些治疗领域医疗需求未获得知足的情形下 ，FDA制度性地设立几项加速新药开发和审批的程序：
绿色通道（Fast Track）：用于重症治疗的药物 ，且已有临床前及临床数据证实其有可能知足现有疗法无法知足的医疗需求 ；或切合划定的熏染类疾病治疗的药物。
突破性疗法（Breakthrough Therapy）：用于重症治疗的药物 ，且早期临床数据批注 ，临床疗效可能显着优于现有疗法。
加速批准（Accelerated Approval）：用于重症治疗的药物 ，且在某些方面优于现有疗法 ，并有一个替换性的临床指标 ，据此能够较量合理地展望出药物的临床有用性 ，或有一个早期临床指标 ，据此能够较量合理地展望出药物对不可逆转的病态或殒命或其他临床指标的有用性（例如抵达替换终点 ，该终点可以展望临床获益性）。
优先评审（Priority Review）：对能显著改善治疗、诊断或预防严重疾病的清静性或有用性的候选药物 ，优先评审以加速审批历程。
有的项目可同时获得多种资格认定 ，尤其是突破性治疗药物。
Step7 上市后监察
Ⅳ期临床试验阶段目的 上市销售和清静监测
Ⅳ期临床试验是在药品获得FDA批准后举行的研究 ，研究效果可能被用于药品营销。有的是FDA要求 ，有的是制药公司自愿举行批准后研究 ，以获得药品恒久清静性和有用性的其他信息 ，包括其危害、效益和最佳应用方法。
批准后的临床试验也可设计成对特定患者人群（例如对儿科患者）、新的给药方法（例如准时释放胶囊） ，或用于新顺应症。由于获准后临床试验旨在为取得FDA批准新用途或新给药方法（制剂）提供依据 ，因此必需切合与首次获准时所举行的Ⅲ期临床试验相同的标准。
Ⅳ期临床设计Tips
研究工具：数千名患有目的疾病/症状的自愿者
目的：清静性和有用性
结语
从发明小的化合物最先 ，证实其对目的疾病的有用性 ，随后举行检测 ，光临床试验证实既清静又有用 ，直至最终开发成一种新药 ，通� ？赡苄枰�10年或更长时间 ，并且泯灭高昂。新药发明和开发各阶段的试验目的、受试者数目、破费时间、用度占比见表1。在此历程中 ，许多潜在的药物在发明和开发历程中被镌汰。
可是 ，这个艰难历程为可能威胁生命和备受疾病折磨的患者带来生的希望或改善生涯质量。若是学术界、工业界和羁系职员避开喧嚣 ，以患者为中心 ，那么这样的艰难历程都是值得的。
我国也有响应的药物开发和评审系统 ，尤其是药品立异程序需要完善 ，本文的内容或允许以作为借鉴。
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