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阿尔茨海默�。ˋlzheimer's disease, AD）是一种严重的举行性神经退行性疾病，具有较长的前期症状、早期诊断难题，临床特征为认知障碍、精神行为问题和社会及生涯功效损失，最终导致殒命。现在，AD患者可用的治疗药物很是有限，主要分为胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、及新近批准的Aβ单抗药物等。
尊龙凯时建设了一站式临床宿世物医药研发效劳平台，为阿尔茨海默病药物的开发提供药物发明、药学研究、及临床前研究效劳（包括药效、药代、安评）以及IND申报等一站式效劳。
在美国，据预计现在有690万65岁及以上的人患有阿尔茨海默病[1]。预计到2060年，该患病率将翻倍，可能会增添到1380万以上，造成重大的社会和经济肩负。阿尔茨海默病患者的比例随着年岁的增添而增，5.0%的65岁至74岁的人、13.2%的75岁至84岁的人、33.4%的85岁及以上的人患有阿尔茨海默病。阿尔茨海默病是65岁及以上美国人殒命的第五大缘故原由，在2000年至2021年时代，阿尔茨海默病报告的殒命人数增添了140%以上。然而，现在还没有行之有用的要领来预防阿尔茨海默病，也没有治愈的要领。
典范的AD病理特征包括普遍漫衍于大脑皮层的由β-淀粉样卵白（Aβ）群集形成的细胞外淀粉样斑块，以及Tau卵白太过磷酸化和群集形成的细胞内神经纤维缠结（NFTs）。阿尔茨海默病简直切发病机制尚不清晰，患者大脑中细胞外淀粉样斑块和细胞内NFTs的保存已被证实在疾病的发病机制中施展要害作用。
针对AD的一些已知的病理因素，包括Aβ群集、Tau卵白群集、神经炎症反应、氧化应激、线粒体功效障碍、胆碱能神经元损伤、金属粒子稳态失衡等，被以为是AD的主要病理机制。
阿尔茨海默病的多种病理机制[2]
由于AD的发病机制重大，各机制间相互关联和相互影响，为抗AD药物开发的多靶点战略提供了优异的理论基础。
多靶点配体（Multi-target-directed ligands, MTDL）设计战略是使用具有两种或两种以上互补生物活性的简单化合物，对AD的重大病理机制爆发协同作用，从而显著改善影象和认知障碍。因此，现在的要领大多是基于分子杂交，将两个或多个具有特定性子的药效团组合在一个分子中，从而获得能够有用抗AD的多靶点活性化合物。
设计多靶点配体(MTDL)分子的三种可用的战略示意图[3]
MTDL分子作用于两种或两种以上与疾病相关的靶点，然而，由几种单靶点药物组成的联合治疗也可以抵达类似的治疗效果。在理想情形下，MTDL要领要优于联合治疗，由于它即保存了联合治疗的所有利益，并增添了一些特另外益处。
例如， MTDL作为简单化合物，应该没有药物-药物相互作用的危害，且与其他药物相互作用的危害也较低。别的，越多的药物组合，爆发不良反应的可能性越高，MTDL分子不良反应的危害也会降低。
另一个优点是，MTDL要领是简化了给药计划，从而提高了患者依从性。在某些情形下，联合治疗也可以通过在一种药物制剂中使用几种单靶点药物的牢靠剂量组合，来解决这一问题。然而，这种药物组合受到每种因素差别药代动力学的影响，在给药时需要尤其注重。
最后，只管FDA通过宣布药物联合开发指南来支持药物联合治疗临床试验，但与联合治疗相比，MTDL分子的开发需要的临床试验更少。
乙酰胆碱酯酶（AChE）是阿尔茨海默病治疗的经典靶点。胆碱能假说以为，海马体和新皮质区的神经递质乙酰胆碱（ACh）在学习和影象中起着要害作用，胆碱能神经元的破损或丧失，引起乙酰胆碱水平的显著下降是阿尔茨海默病患者认知障碍的主要缘故原由。
在心理条件下，AChE能高效地将乙酰胆碱水解成胆碱和乙酸根离子。因此，抑制AChE能够有用提高突触间隙乙酰胆碱浓度，使其成为胆碱能系统的主要靶点。
FDA批准了多种AChE抑制剂（AChEIs）用于治疗AD，证实晰AChE抑制剂的治疗价值，包括多奈哌齐、加兰他敏、利斯的明、他克林、石杉碱甲（中国批准）。
别的，AChE在AD的生长中还具有非胆碱能功效。研究发明，AChE外周阴离子位点（PAS）能催化Aβ群集，特殊是Aβ1-42的群集导致大脑中晚年斑的形成，且与神经变性有关。适当的AChEIs可以抑制AChE诱导的Aβ的群集和纤维化，批注AChEIs在抗AD治疗中具有多功效作用。
在诱发AD的多种病因中，Aβ沉积和Tau卵白太过磷酸化已被普遍接受。Tau卵白假说以为，微管解聚和神经纤维缠结的爆发，主要是由Tau卵白太过磷酸化引起的，加速了神经元细胞的变性和坏死，导致疾病的举行性恶化。
糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）催化的Tau卵白太过磷酸化，主要爆发在Ser-396、Ser-199和Ser-404位点，增添了特另外2-7个磷酸基团的数目，并削弱了Tau卵白与微管的粘附作用。随后，太过磷酸化的Tau卵白与微管疏散，群集成不溶性的神经纤维缠结，导致微管结构不稳固，最终导致细胞殒命。因此，抑制Tau卵白信号通路上游的GSK-3β能够稳固微管系统，镌汰细胞内神经纤维缠结的形成。
另外，GSK-3β通过提高β-渗透酶（BACE1）的活性来增进Aβ的爆发，Aβ沉积并最终导致晚年斑的形成，抑制GSK-3β可通过镌汰Aβ的形成而辐射到Aβ信号通路。
鉴于GSK-3β在AD重大病理中的主要作用，抑制GSK-3β可能是一种有用的抗AD战略。
该研究报道了一类AChE/GSK-3β双重抑制剂，通过融合AChE抑制剂他克林和嘧啶酮类GSK-3β抑制剂的要害骨架，杂交两类化合物结构设计而成。
如下图所示：该类化合物保存了他克林结构，主要用于保存AChE抑制作用；另外保存了芳香族环取代嘧啶酮的结构，用于维持潜在的GSK-3β抑制作用（嘧啶酮结构是该类化合物施展GSK-3β抑制作用的要害药效团）；中心接纳烷基胺linker来桥接上述两种药效团�；诙喟械憧笰D战略，该类化合物旨在缓解胆碱能缺陷，协同消除细胞内神经纤维缠结。
具有AChE/GSK-3β双重抑制作用的他克林-嘧啶类化合物的设计[4]
融合他克林和嘧啶酮的新型骨架化合物，经由结构优化以维持和增强靶点结相助用，包括他克林部分的取代基团优化，以及对烷基胺linker和嘧啶片断举行修饰。
通过两次迭代优化，并举行了大宗的药理实验来研究它们的类药性子，获得了对AChE和GSK-3β同时具有优异的抑制活性的最优化合物27g（IC50 = 51.1 nM for AChE; IC50 = 89.3 nM for GSK-3β）。
? SH-SY5Y神经元细胞袒露于糖酵解抑制剂甘油醛（GA），导致糖酵解抑制、细胞凋亡和Tau卵白磷酸化增添。在SH-SY5Y细胞中，化合物27g能够剂量依赖性地抑制GA诱导的Tau卵白S199和S396位点的磷酸化，其在较低浓度（10 nM）下对p-Tau有显着的抑制作用，在较高浓度（0.5 μM和5 μM）下对p-Tau的改善效果与空缺比照组靠近。
? 关于GA诱导的不良反应，通详尽胞活力测定和形态学研究，证实了化合物27g对SH-SY5Y神经元细胞有显着的神经�；ぷ饔�。
? 接纳东莨菪碱诱导的认知受损ICR小鼠模子，使用Morris水迷宫（MWM）试验来评价化合物改善小鼠认知障碍的体内疗效� ？杖北日兆槿现形逑肿罴眩ㄌ颖芮痹谄凇⑺阉骶嗬牒偷执锎问治�9.40 s、2.07 m、n = 6.79），东莨菪碱组认知能力体现相对较差（划分为23.81 s、5.00 m、n = 3.63），化合物27g（15 mg/kg/day）处置惩罚的样品组能够显著改善东莨菪碱引起的认知和影象损伤（划分为11.86 s, 2.46 m, n = 6.44），且在相同给药剂量下与阳性比照他克林的疗效相当，批注27g作为AChE抑制剂可增强胆碱能信号通路。
Morris水迷宫实验评价化合物对东莨菪碱诱导的ICR小鼠认知功效障碍的影响[4]
虽然已批准的AChE抑制剂在阿尔茨海默病的早期阶段减缓了症状的恶化，但临床研究批注，批准的药物在阿尔茨海默病的后期缺乏药理作用和疗效。
研究发明，在AD患者死后脑切片中发明AChE活性大宗降低，而丁酰胆碱酯酶（BChE）活性大宗升高。在心理条件下， AChE在肌肉和神经系统中占主导职位，并伴有较低水平的BChE。
然而，BChE的代偿性作用在病理条件下是很是显着的。在AChE敲除小鼠模子中，由于AChE缺乏，BChE被证实可以赔偿ACh水解，从而维持正常的胆碱能通路。在晚期AD患者中，脑内乙酰胆碱酯酶水平急剧下降90%，而BChE则上升至正常水平的165%，接替乙酰胆碱酯酶的水解功效。因此，BChE是治疗晚期AD治疗的潜在靶点。
除了胆碱能功效外，BChE已被证实与Aβ高度相关。组织化学定位研究批注BChE沉积与晚年斑中举行性Aβ群集亲近相关。
别的，在BChE敲除小鼠模子中，大脑中的Aβ纤维显著镌汰，批注BChE可能增进Aβ沉积。研究发明，注射神经毒性Aβ25-35后，BChE基因敲除小鼠的认知能力不受影响，而野生型小鼠在给药后泛起认知损伤。因此，BChE抑制可能是扫除Aβ的有用战略。
组卵白去乙�；福℉DACs）通过调理组卵白和一些非组卵白的乙�；刺吹骺鼗虮泶�。只管HDACs已被证实是治疗癌症的有用靶点，但近年来，抑制HDAC在治疗神经退行性疾病方面也引起了极大的关注。其中，HDAC6是哺乳动物细胞中主要的细胞质去乙�；�，其胞质定位使得HDAC6更倾向于靶向非组卵白，在神经退行性疾病中获得了较为普遍的研究。
AD患者神经原纤维缠结（NFTs）的形成与Tau卵白的太过磷酸化高度相关，而Tau卵白的太过磷酸化受HDAC6调理。HDAC6在AD患者大脑皮层和海马体中的太过表达破损了微管卵白的转录后调控，微管卵白是微管的组成部分，也是轴突运输的要害组成部分。HDAC6抑制剂可以提高α-微管卵白的乙�；�，从而增进Aβ和磷酸化Tau的扫除，改善认知。
该研究报道了一种BChE和HDAC6的双重抑制剂，具有镌汰Tau太过磷酸化和改善认知障碍的协同作用，从而改善疾病和减轻症状。
如下图所示，基于该研究者之前发明的BChE抑制剂S11-1014，通过融合BChE抑制剂和典范的HDAC6抑制剂焦点药效团结构，开发了一系列新型的N-苄基苯甲酰胺类衍生物，作为有用的BChE/HDAC6双重抑制剂。通过构效关系（SAR）研究，发明了两种化合物（化合物24g和29a）对BChE（hBChE IC50划分为4.0和1.8 nM）和HDAC6（IC50划分为8.9和71.0 nM）具有较好的抑制活性。
N-苄基苯甲酰胺类BChE/HDAC6双重抑制剂的设计[5]
化合物24g和29a的结构式[5]
化合物24g和29a对代表性HDAC亚型的选择性举行了评估，这两种化合物都可以高选择性地抑制HDAC6。
? Western blot效果显示，化合物24g和29a均能浓度依赖性地提高乙�；�-微管卵白水平，且体现出对磷酸化Tau卵白的显着抑制和适度的免疫调理作用。
? 细胞水平实验证实化合物24g和29a毒性低，能有用�；す劝彼岷凸趸庥盏嫉南赴鹕�，具有显着的神经�；ぷ饔�，及镌汰活性氧(ROS)的释放。
? 体内研究批注，化合物24g和29a在低剂量（2.5 mg/kg）下对Aβ1-42诱导的AD模子小鼠体现出显着的认知改善作用。通过Morris水迷宫和Y迷宫测试，如下图A、B所示，比照组和假手术组在抵达平台的潜在期、运动轨迹和交替体现上均无显著差别。然而，模子组小鼠轨�Ｔ勇�，目的潜在期不显着，交替体现较弱。
在Morris水迷宫实验中，化合物24g和29a处置惩罚的小鼠轨迹更精练，寻找平台的时间更短，两种化合物的有用性与阳性比照（ChE抑制剂rivastigmine）相当，优于HDAC抑制剂阳性比照（SAHA和TubA）。
在Y迷宫测试中，从下图C可以看出，24g和29a组与模子组相比，小鼠自觉交替的能力有所提高（划分为75.59%和77.82%，模子组为47.19%），且略好于3个阳性药物组。
化合物24g和29a对Aβ1-42诱导的AD模子小鼠认知缺陷的影响[5]
尊龙凯时能够为阿尔茨海默病治疗药物的开发提供多种体内外活性研究效劳，已建设多种靶点体外生化活性检测、细胞水平活性检测、以及动物体内药效模子等效劳。
如：乙酰胆碱酯酶(AChE)、单胺氧化酶（MAO）、糖原合酶激酶-3β （GSK-3β）、组卵白去乙�；福℉DACs）、磷酸二酯酶（PDEs）等等。
如：乙酰胆碱酯酶(AChE)、单胺氧化酶（MAO）、糖原合酶激酶-3β （GSK-3β）、组卵白去乙�；福℉DACs）、磷酸二酯酶（PDEs）等等
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尊龙凯时药效平台拥有富厚的AD项目履历。我们凭证供试品作用机制选择合适的动物模子；运用经典的Morris水迷宫测试，并连系先进的CognitionWall测试，进而更详细地剖析与认知和影象相关的行为转变；别的，通过病理和分子细胞学测试效果的综合评估，周全评价抗AD药物的临床前疗效。
[1] Alzheimer’s Association. 2024 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer’s Dement. 2024, 20: 3708–3821.
[2] K Rajasekhar, et al. Current progress, challenges and future prospects of diagnostic and therapeutic interventions in Alzheimer's disease. RSC Adv. 2018, 8(42): 23780-23804.
[3] Ondrej Benek, et al. A Perspective on Multi-target Drugs for Alzheimer's Disease. Trends Pharmacol. Sci. 2020, 41(7): 434-445.
[4] Hong Yao, et al. Discovery of Novel Tacrine-Pyrimidone Hybrids as Potent Dual AChE/GSK-3 Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease. J. Med. Chem. 2021, 64(11): 7483-7506.
[5] Lei Wang, et al. Design, Synthesis, and Proof of Concept of Balanced Dual Inhibitors of Butyrylcholinesterase (BChE) and Histone Deacetylase 6 (HDAC6) for the Treatment of Alzheimer's Disease. ACS Chem. Neurosci. 2023, 14(17): 3226-3248.
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