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在西班牙马德里举行的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会时代 ，多项关于FGFR抑制剂的专题研究引人注目 ，尤其在肝胆治疗领域展现了辽阔的应用远景 。尊龙凯时梳理了两款FGFR抑制剂 ，并带各人回首FGFR靶点及响应管线希望盘货 。
CCA可分为肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA） ，后者可以凭证位置细分为肺门周围胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA） 。
近年来 ，精准医学要领的靶向治疗彻底改变了iCCA的治理 ，其中FGFR-2融合是较为常见的可行改变 。选择性FGFR抑制剂在携带FGFR-2融合或其他重排的难治性晚期CCA患者中体现突出活性 ，多种ATP竞争性和共价连系抑制剂正在开发中 。
KIN-3248是一种口服小分子激酶抑制剂 ，旨在解决iCCA和UC的主要驱动基因变异 ，以及临床视察和展望的FGFR-2或FGFR-3基因变异 。这些变异会导致iCCA和UC对现在的FGFR-2和FGFR-3靶向疗法爆发耐药性 。
图源：KINNATE BIOPHARMA官网资料
在临床前研究阶段 ，KIN-3248展现了对多种临床相关变异活性的抑制 ，通过解决这些基因变异并笼罩至广谱FGFR ，或许能延伸缓解一连时间 (DoR) 。
现在 ，KINNATE BIOPHARMA正在举行KIN-3248的1期研究（NCT05242822） ，值得期待这款第二代不可逆小分子泛FGFR抑制剂的后续数据 。通过高选择性、强效和广谱活性的作用 ，为CCA患者临床治疗带来新的转机 。
肝细胞癌（HCC）是我国常见的消化系统恶性肿瘤 ，并且约70%的HCC患者初诊时即为中晚期 ，整体5年总生涯率较低 。在全球HCC患者中 ，约有30%会泛起FGF19/FGFR4的过表达 。FGFR4与其配体FGF19连系后 ，能调理肝细胞胆汁酸代谢及损伤后肝再生 。FGF19-FGFR4信号的异�；罨峭贫琢錾さ闹饕倒试� 。
ABSK011是一种有用的高选择性小分子FGFR4抑制剂 。在具有过表达FGF19的HCC细胞中 ，ABSK011通过与FGFR4的激酶结构域连系 ，抑制FGFR4的自身磷酸化并阻断FGFR4向下游通路活化的信号转导 ，最终抑制肿瘤的生长 。
图源：果真资料
在本次ESMO聚会上 ，和誉医药宣布了其自主研发的FGFR4抑制剂ABSK011的首次人体试验临床数据 ，其中在逐日两次给药行列27例经治受试者中ORR达40.7% ，疗效突出 。
现在 ，和誊医药正在起劲探索ABSK011作为单药、联合免疫疗法以及联合多靶点激酶抑制剂用于治疗晚期肝细胞癌 。期待进一步的疗效效果 ，能够为中国以致全球肝细胞癌患者带来福音 。
成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）是调理多种心理历程的跨膜受体酪氨酸激酶 ，加入细胞增殖、分解、迁徙和生涯 。FGFR基因变异可导致FGFR信号通路的太过激活 ，并进一步诱导正常细胞爆发癌变 。
FGFR基因变异普遍漫衍于多种恶性肿瘤中（7.1%） ，包括尿路上皮癌(32%)、乳腺癌(18%)、子宫内膜癌(13%)、肺鳞状细胞癌(13%)、卵巢癌(9%) �；虮湟炖嘈鸵岳┰�(66%)为主 ，其次为突变(26%)、重排(8%)和融合(＜1%) 。
图源：Sicheng Du, Ying Zhang and Jianming Xu, Cancer Biology & Medicine July 2023, 20 (7) 490-49
FGFRs的异常激活与许多肿瘤类型的发病机制有关 。
? 扩增是最常见的FGFR1基因异常类型 ，在乳腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）患者中较为普遍 ，FGFR1扩增已被证实与激素受体阳性乳腺癌（HR+BC）患者的内渗透对抗和黄体酮受体表达抑制有关 。
? FGFR2是最常见的一种亚型 ，其融合险些只爆发在iCCA中 。FGFR2最常见的融合朋侪基因是BICC1 ，其他尚有CIT、CCDC6、CCAR2、OFD、AHCYL1、PPHLN1等 。
? 约75%的非肌层浸润UCs和15%的肌层浸润UCs保存FGFR3突变 ，与FGFR3过表达患者相比 ，FGFR3突变患者预后优异 ，更有可能从抗FGFR3治疗中获益 。
? FGFR4信号通路太过激活征象经常爆发在肝癌等肿瘤中 ，因而在机制上通过抑制FGFR4的活性阻滞相关信号传导 ，可抵达抑制肿瘤生长的目的 。
FGFR抑制剂的研发赛道酣战尚酣 ，除已获批上市4款FGFR抑制剂 ，新生实力一直涌现 ，临床试验效果值得期待 。
广谱FGFR抑制剂：可同时有用抑制FGFR1～4
? 强生的Balversa（Erdafitinib ，厄达替尼） ，全球首款获批上市的FGFR抑制剂 ，对此款药物敏感的主要是FGFR2融合突变、FGFR3激活突变的尿路上皮癌患者 。
? Taiho Oncology的Lytgobi（Futibatinib ，福巴替尼） ，是一款共价连系的更稳固的、不可逆的抑制剂 。于2022年10月FDA获批上市的第二代FGFR靶向药 ，用于治疗携带FGFR2基因重排（包括基因融合）的局部晚期或转移性胆管癌患者 ，这些患者此前接受过一种或多种系统治疗 。
? 诺诚健华自主研发的广谱FGFR抑制剂gunagratinib（ICP-192） ，一款高选择性、不可逆泛FGFR抑制剂 ，2021年6月获得FDA授予的孤儿药称呼 ，用于接受过最少1种一线全身性化疗计划 ，且保存FGFR2异位或融合突变的胆管癌患者 。现在正加速推进治疗胆管癌的注册临床试验 。
FGFR1～3抑制剂：可有用抑制FGFR1～3 ，对FGFR4抑制作用微弱
? Incyte公司的Pemazyre（Pemigatinib ，佩米替尼） ，海内获批的首款FGFR抑制剂 ，用于治疗伴FGFR2融合/重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者 ，为晚期胆管癌的治疗带来了零的突破 。
? QED Therapeutics的 Truseltiq（Infigratinib ，英菲格拉替尼） ，一款具有ATP竞争性的FGFR1~3选择性抑制剂 。2023年 ，CDE官网将其纳入突破性治疗品种 ，制订顺应症为既往接受过至少两线系统性治疗的、伴有FGFR2基因扩增的局部希望期或转移性胃癌或胃食管连系部腺癌患者 。
FGFR3抑制剂
? 礼来的FGFR3抑制剂LOXO-435片 ，于今年9月在海内首次申报临床 。LOXO-435作为一款高选择性FGFR3抑制剂 ，可阻止因抑制FGFR1和FGFR2导致的剂量限制性毒性 ，且保存了对FGFR3抗性突变活性 。
全球现在尚没有FGFR3抑制剂获批上市 。
FGFR4抑制剂
? 和誉医药自主研发的FGFR4抑制剂irpagratinib（ABSK011） ，于今年9月在美国癌症研究学会（AACR） 旗下着名期刊Molecular Cancer Therapeutics揭晓了其针对肝癌相关转化医学研究效果 。
2022年9月 ，专注于RTK-RAS-MAPK信号通路靶向药物开发的立异药物研发公司——凌达生物（Ringene Biopharma）自主研发的抗肿瘤一类新药RG002获批临床 ，顺应症为晚期恶性肿瘤 。RG002作为一款高选择性的强效不可逆pan-FGFR抑制剂 ，具有优异的成药性 ，在多种FGFR信号通路异常的临床前肿瘤模子中具有显著的抑瘤效果 ，特殊对多种耐药肿瘤体现出显著的体内外抗肿瘤活性 。
尊龙凯时作为凌达生物的相助同伴 ，为RG002研发提供了从FTE相助形式的药物发明光临床申报 ，包括药物发明、药学研究、临床前研究（药学、安评）等在内的研究效劳 ，加速了临床前研究历程 。
激酶在细胞信号传导及种种重大的生运气动中施展普遍且主要的作用 。现在已有约300个激酶抑制剂药物获批上市 ，其中以受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂为主 。尊龙凯时能够提供优质的激酶谱筛选 ，具有从检测要领开发、高通量筛选到选择性剖析等一站式激酶研究效劳计划 。除了激酶筛选 ，我们还能提供许多其他酶活筛选 。
图源：尊龙凯时官网果真资料
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参考资料：
1. 肝细胞癌全程治理中国专家共识（2023版）
2. Sicheng Du, Ying Zhang and Jianming Xu, Cancer Biology & Medicine July 2023, 20 (7) 490-499; DOI: https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0137
3. 官网果真资料
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