美研| 浅析ICH指导原则Q3C及未屎布残留溶剂限度制订要领

2023-11-10

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ICH指导原则Q3C旨在先容药物中残留溶剂在包管人体清静条件下的可接受量，建议使用低毒的溶剂，提出一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。

残留溶剂界说为在质料药或辅料的生产中以及制剂制备历程中使用或爆发的有机挥发性化合物，由于残留溶剂没有治疗益处，故应尽可能除去以切合相关质量要求。

图1-ICH-Q3C(R8)-杂质：残留溶剂的指导原则.jpg

图1 ICH Q3C(R8) 杂质：残留溶剂的指导原则

ICH指导原则Q3C适用于所有剂型和给药途径，其中药物在短期使用或局部使用时，还允许保存更高的残留溶剂水平，需要注重的是该指导原则不适用于临床研究开发阶段所使用新质料药、辅料和制剂，也不适用于已上市的制剂。

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残留溶剂分为I类溶剂（已知的人体致癌物，强疑似人体致癌物，以及情形危害物，应阻止使用）、II类溶剂（非遗传毒性动物致癌物质，或可能导致其他不可逆毒性如神经毒性或致畸性溶剂，可能有其他严重但可逆的毒性的溶剂，应限制使用）、III类溶剂（对人体低潜在毒性的溶剂，遗传毒性呈阴性，无须制订基于康健的袒露限度，是低潜在毒性溶剂）以及没有足够毒理学数据的溶剂，在做残留溶剂检测时，需要盘算比照品称样量等，可以凭证下列表格举行盘算，下列表格为最新残留溶剂限度的汇总。

I类溶剂限度及其关注点.jpg

II类溶剂-PDE值及其限度.jpg

III类溶剂及其限度.jpg

现在实验的是ICH Q3C（R8）版本，在之前版本举行了以下更新：

1. 乙二醇的PDE由3.1mg/day改为6.2mg/day，因此限度由310ppm改为620ppm。

2. 将叔丁醇(TBA)新增为二类溶剂，PDE为35mg/天, 限度为3500ppm。

3. 将CPME (环戊基甲醚)新增为二类溶剂，PDE为15 mg/天，限度为1500ppm。

4. 将2-MTHF(2甲基四氢呋喃)新增为3类溶剂，PDE为50mg/天。

除了以上三类溶剂外，还保存一些没有足够毒理学数据的溶剂，故没有PDE值，例如：1.1-二乙氧基丙烷、甲基异丙基酮、1.1-二甲氧基甲烷、甲基四氢呋喃、2.2-二甲氧基丙烷、石油醚、异辛烷、三氯乙酸、异丙醚、三氟乙酸等，这些残留溶剂的限度需要使用科学文献和毒理学数据来制订。

逐日允许袒露量(PDE)界说为药学上可接受的残留溶剂摄入量，是由大大都相关动物研究中的未视察到作用水平(NOEL)或视察到作用的最低水平(LOEL)得出的，有了这个数据即可举行残留溶剂的限度盘算。

PDE的盘算公式为：

PDE的盘算公式.jpg

由公式可知，NOEL是盘算获得PDE的要害，通过一些毒理研究数据可以获得相关效果，以是残留溶剂的控制战略首选NOEL的相关数据，凭证ICH的相关内容，也可以使用LOEL来盘算PDE，可是要凭证作用的严重水平在盘算时选择合适的F5。

有时盘问相关数据还会查到NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)-未视察到有害作用水平，Q3C限度制订要领的参考文献WHO情形康健指南170中TDI（Tolerable Daily Intake）-逐日允许摄入量是使用该数值盘算获得，并且在ICH Q3D指导原则盘算元素杂质的PDE时也明确指出可以使用该数值举行盘算，关于他们的区别简朴来说，NOEL相当于未检出，LOEL相当于检出限以下的最大宗，NOAEL相当于定量限以下的最大宗，可是NOEL和NOAEL之间的界线较为模糊，在举行适当的评估后也可以使用该数值举行PDE的盘算，可是，接纳差别数据盘算PDE时应选择差别的F5举行校正。

有些先生会选用LD50举行盘算，使用NOEL=LD50×50/2000（源自欧盟质料药委员会宣布的《质料药工厂中清洁验证指南》，2000为履历常数）举行盘算获得PDE，着适用此公式应用保存一定局限性，PDE针对的是起作用，可以以为是一种有用性，而LD50是一种毒性，属于清静性领域，二者没有一定联系。

图2：不建议使用的限度制订方法.jpg

图2：不建议使用的限度制订方法

在清洁验证指南2021版中也提到了，强烈建议限制使用LD50作为启动点，由于关于恒久影响的展望是不可信任的。

图3-源自：APIC清洁验证指南2021版.jpg

图3 源自：APIC清洁验证指南2021版

同时LD50也具有许多局限性：

1、LD50值提供的有用信息较为有限�；镏实牡ゴ未蠹亮考毙远拘�，使许多动物死于中枢神经系统及心血管功效障碍，不可很好的显示出其毒作用特征。

2、LD50值不稳固，受多种因素影响。1977年欧洲配合体网络到的80个实验室对5种化学物质的LD50值，效果能相差2~8倍。

3、急性毒性实验所用剂量和临床人用剂量差别较大，不可用急性毒性实验来制订人多临床计量。

4、人和动物对药物敏感性差别较大。以阿托品为例，小鼠的LD50值是人的致死量的250倍。

基于以上种种缘故原由，不建议使用LD50值举行PDE的盘算，在有其他相关研究的情形下，建议优先选用其他的数据。关于未屎布的残留溶剂，首先建议盘问或展望其基因毒性，若是是基毒，那就是M7的领域，可用TTC法等举行控制，若是不是基毒，首先建议接纳NOEL盘算PDE值，若是没有相关数据，可以参照ICH Q3A(新质料药中的杂质)或者结构类似物举行控制。

图4-源自：ICH-Q3C.jpg