美研丨寡核苷酸药物市场远景、生长挑战及应对战略

2023-02-16

会见量：

2006 年诺贝尔奖花落siRNA药物，2018年全球首款siRNA药物获批，2020年首个mRNA疫苗获批上市等等，这些都让众人看到核酸类药物的重大潜力。核酸药物作为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物，在全球已经形成燎原之势，生长势头迅猛，成为生物医药企业研发的重点和热门。核酸药物研发速率极快，靶向性高，有望突破古板药物无法解决的“不可成药”的靶点。与此同时，核酸药物的研发及工艺壁垒高，药物于免疫系统的作用机理尚未完全清晰，递送和专利修饰�；ぜ渲卮�。目今，核酸类药物领域进入空前蓬勃生长的历史时期。

核酸药物概述

核酸药物是指使用核酸分子的翻译或调控功效对疾病举行干预的药物。与古板的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物能够从源头举行干预，抑制疾病相关基因表达为病理性卵白，或引入能够表达正常卵白的基因填补功效卵白的缺乏。

寡核苷酸药物是由人工化学合成的寡核苷酸单链或双链组成的一类药物，通过碱基互补配对作用于mRNA，滋扰基因的解旋、复制、转录、mRNA 的剪接加工以致输出和翻译等各个环节，使编码异常的基因损失功效，进而阻止“过失”卵白质的表达，从而施展基因水平上调控疾病基因转录翻译历程的奇异机制。

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寡核苷酸药物作用于病理基因表达的差别阶段^[1]

核酸药物分类

核酸药物可主要分为寡核苷酸药物和mRNA两大类。代表性寡核苷酸药物主要包括反义寡核苷酸(ASO)、小滋扰 RNA(siRNA)、细小 RNA(miRNA)、小激活RNA（saRNA）、核酸适配体 (aptamer)和转录因子诱饵(decoy)、核酶（ribozyme）等。其中ASO和siRNA类型的寡核苷酸药物应用普遍。

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寡核苷酸药物分类^[1]

全球寡核苷酸药物生长现状

近年来，随着相关研究和手艺的前进，核酸药物迎来快速的生长，全球上市的核酸药物数目逐年递增，阻止现在全球共有17款核酸药物获批上市。包括 15 款寡核苷酸药物（3款已经退市）和 2 款 mRNA 产品。15 款获批上市的寡核苷酸药物包括9款ASO药物、5款siRNA药物和1 款核酸适配体。

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已获批的核酸药物^[2]

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已获批的寡核苷酸药物 (阻止2022年6月)^[2]

与外洋相比，海内现在还暂无获批的寡核苷酸药物，海内的寡核苷酸药企业现在都还处于生长初期或者上升期。海内企业中寡核苷酸药物的领先企业包括艾博生物、瑞博生物、圣诺制药、中美瑞康等。

全球寡核苷酸药物顺应症漫衍普遍，包括了肿瘤，遗传病性疾病，心血管系统疾病，新陈代谢疾病等多个疾病领域。肿瘤和遗传性疾病病是临床管线的顺应症中占比最多的。

寡核苷酸药物作用机制

RNA滋扰(RNAi)

RNAi 是指长双链RNA被剪切为短双链RNA 后，与卵白质连系形成siRNA 诱导滋扰复合体（RISC），短链RNA的正义链降解后，RISC再与特定mRNA连系，使mRNA降解，最终默然响应基因的表达。这是一种高度守旧的历程。

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RNAi的作用机制^[3]

反义寡核苷酸 (ASO)

ASO是指与靶基因mRNA互补的一段单链DNA或RNA序列，通常由十几到几十个碱基组成，通过化学合成的方法生产。对ASO举行某些特定的化学修饰后，ASO药物通过一定方法进入细胞，能够特异性地调控靶基因的表达。ASO靶向细胞内种种类型核酸（pre-mRNA、mRNA、非编码 RNA）。ASO 主要通过刺激 RNAase H 活性来抑制卵白质生产，这反过来又会导致靶 mRNA 降解（ASO“Gapmers”）。

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ASO 药物作用机制^[3]

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核酸适配体 (nucleic acid aptamer)

核酸适配体是通过大型寡核苷酸文库（称为SELEX）筛选的单链DNA或RNA分子，以高选择性和特异性连系特定靶点。常见的靶点包括小金属离子和有机分子、卵白质、病毒、细菌和整个细胞。靶点识别和连系涉及三维、形状依赖性的相互作用以及疏水相互作用。下图是适配体Pegaptanib通过与其受体VEGFR连系来抑制靶卵白VEGF-165作用的示意图。

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核酸适配体的作用机理^[3]

寡核苷酸药物优势

? 特异性强：寡核苷酸药物是凭证目的RNA人工设计的，以是目的明确，靶点特异性强。

? 设计轻盈、研发周期短：寡核苷酸药物临床前研发首先通过测定基因序列，针对疾病基因举行合理设计，使基因靶向默然，以是能阻止盲目开发，很洪流平上节约研发时间。

? 靶点富厚：寡核苷酸药物从转录后水平举行治疗，能针对一些卵白靶点能有疗效的特殊靶点举行突破，有望攻克尚无药物的遗传疾病。

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寡核苷酸与小分子药物的优弱点较量^[4]

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寡核苷酸药物开发挑战和战略

寡核苷酸质料药生产使用固相合成手艺，在工艺开发、工艺放大和质量控制上保存较高壁垒，寡核苷酸质料药固相合成配套装备、清洁情形等前期投入很是大，同时生产需切合 GMP要求。因此，海内有能力生产寡核苷酸质料药的企业较少，相关工业配套尚不完善，随着市场需求的增添，能否包管寡核苷酸药物的实时供应成为产品开发和商业化乐成的主要挑战。

核酸药物合成&修饰：

尊龙凯时核苷酸药物化学合成平台可以一站式提供单体合成、修饰；寡核苷酸合成；递送系统合成以及寡核苷酸偶联物的合成。已经建成的siRNA库，不但有富厚的单体库存，并且拥有重大的单体合成砌块库，可以快速完成种种修饰单体的合成。尊龙凯时拥有专业的小核酸药物的研发团队可以提供高效快捷地研发效劳；已有多个siRNA药物FTE项目完成和举行中。

核酸药物CMC研究：

寡核苷酸药物开发历程中药学方面的挑战主要是寡核苷酸大规模生产能力和剖析与质控能力要求高，大规模生产对单体质料，装备，合成工艺及纯化方面都有很高要求。制剂方面的挑战在于制备LNP（GalNac手艺的小核酸除外）的难度高；剖析方面挑战在于寡核苷酸的有关物质与活性因素自己的结构相似性大，质量研究与控制需要多原理差别手段的剖析要领举行，除了一样平常注射剂研究外还要举行LNP的包封率测定等。尊龙凯时在siRNA等寡核苷酸药物方面的CMC效劳项目已启动。

核酸药物药效学评价：

寡核苷酸药物开发历程中药效学方面的挑战包括：靶向缺乏导致靶部位的寡核苷酸药物浓度低导致给药剂量一直增高；寡核苷酸药物与非靶 RNA 连系引发的脱靶毒性等。

尊龙凯时案例：核酸药物药效学评价

? 差别用药途径的较量（如静脉注射，瘤内局部注射）

? 体内药效与靶标mRNA/卵白质降解(PD)和寡核苷酸药物的系统袒露量(PK)的相关性剖析

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核酸药物生物剖析：

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尊龙凯时案例：Compound A –siRNA plasma quantification (20 ?L plasma)

10-尊龙凯时案例：Compound-A-–siRNA-plasma-quantification-(20-?L-plasma).jpg

核酸药物药代动力学研究：

寡核苷酸药物开发历程中药代动力学PK方面的挑战也是此类药物较大的难题。未经修饰的寡核苷酸类药物成药性不佳；PK特征差；稳固性差；容易被核酸酶降解；漫衍特征差；和靶标的结协力不佳；生物剖析要领开举事度大等。

通过化学修饰和递送系统可以解决这些问题。随着手艺突破，部分难题现在获得较好的解决步伐，其中化学修饰可以阻止核酸类药物被核酸酶降解并延伸半衰期，高效清静的递送系统可以使寡核苷酸类药物精准的靶向器官，好比肝脏，并提高细胞摄取效率，使寡核苷酸类药物施展较好的治疗功效。寡核苷酸药物从转录后水平举行治疗，能针对难以成药的特殊卵白靶点实现突破，有望攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传性疾病和其他难治性疾病。

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核酸药物递送壁垒^[5]

尊龙凯时药代动力学团队具备完善的寡核苷酸生物剖析平台、肝脏活体穿刺、肌肉活检和鞘内注射平台用于PK和PK/PD研究。

尊龙凯时食蟹猴B超指导下肝脏活体穿刺、肌肉活检和鞘内注射平台用于PK和PK/PD

基因疗法和核酸药物的生长使得建设猴模子并开展相关研究成为热门。因基因、形态学、心理生化等特点与人类高度近似，使得非人灵长类（尤其是食蟹猴）与人类在进化关系上最为靠近，在模子构建、疾病机制研究以及药物研发方面优势突出。现在已经建设了多种疾病模子。

在举行食蟹猴肝脏疾病模子转变的恒久动态实验视察中，由于受到动物疾病模子与实验客观条件的限制，在对这些疾病模子的病理剖析和诊断时，科研职员大多通过盲穿或手术或愉逸死取材的要领获得肝组织，不但对动物创伤大、术后照顾护士重大，且易导致州并发症，倒运于疾病模子的恒久视察。

而尊龙凯时食蟹猴B超指导下肝脏活体穿刺平台能够最洪流平地避开大血管及胆囊，具有创伤小、穿刺操作清静轻盈、定位准确、术后恢复较好等优势。B超指导下肝脏活体穿刺平台可实时动态显示活检针进针取材的全历程，大大提高了穿刺的乐成率和实验效果的准确性，同时也增进了实验动物福利的完善，已经多次应用于基因治疗药物的临床前体内PK和PK/PD评价项目，并在统一个体动物上差别时间点实现一连收罗多份肝脏样品。

同时，食蟹猴肌肉活检平台同样可实现在统一个体动物上一连收罗多份肌肉样品；关于神经系统治疗药物，局部鞘内注射平台实现局部治疗，都能够为基因疗法和核酸药物临床前PK和PK/PD评价提供有力支持。

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尊龙凯时DMPK部分开展食蟹猴肝脏穿刺活检用于PK/PD研究

寡核苷酸药物未来市场远景

寡核苷酸药物具有特异性强、设计便捷、研发周期短、靶点富厚等优点，是当宿世物医药领域研究的重点。同时递送手艺的生长与立异一直增进核酸药物给药途径的前进。核酸药物递送平台（偶联递送系统、纳米颗粒载体等）的开发将推动递送手艺和多种给药途径（如：皮下注射、静脉注射、雾化吸入、瘤内注射等）的配合生长。

未来，随着寡核苷酸药物的应用领域和手艺领域一直突破立异，手艺的更新将有助于寡核苷酸药物的生长。市场需求和市场规模将一连扩大，寡核苷酸药物的顺应症规模广，包括肿瘤、有数病、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症类疾病、代谢类疾病等。因此，寡核苷酸药物潜在顺应人群基数大，随着手艺的生长和生产的成熟，寡核苷酸药物市场在未来将有更辽阔的生长空间。

参考文献：

[1] Kazuki Takakura, et al. The Clinical Potential of Oligonucleotide Therapeutics against Pancreatic Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Jul 6;20(13):3331. doi: 10.3390/ijms20133331.

[3] Ageliki Laina, et al. RNA Therapeutics in Cardiovascular Precision Medicine. Front Physiol. 2018 Jul 25;9:953. doi: 10.3389/fphys.2018.00953. eCollection 2018.

[4] Phuc Tran, et al. Delivery of Oligonucleotides: Efficiency with Lipid Conjugation and Clinical Outcome. Pharmaceutics. 2022 Feb 1;14(2):342. doi: 10.3390/pharmaceutics14020342.

[2] Seong Jun Jo, et al. Clinical Pharmacokinetics of Approved RNA Therapeutics. Int J Mol Sci. 2023 Jan 1;24(1):746. doi: 10.3390/ijms24010746.

[5] Xuyu Tan, etal. Nucleic acid-based drug delivery strategies. JControl Release. 2020 Jul 10;323:240-252.

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