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尊龙凯时PROTAC药物发明研究平台

2021-04-30
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关注尊龙凯时Medicilon公众号 ，在主页谈天框回复“实验报告” ，即可审查“某目的卵白PROTAC-POI体外筛选”的详细实验报告！

尊龙凯时PROTAC药物发明研究平台

PROTAC手艺作用机制奇异

PROTAC手艺作用机制

  • 1.PROTAC分子通过其一端的靶卵白配体（POI Ligand）特异性识别并连系靶卵白 ，通过其另一端的E3泛素毗连酶配体（E3 Ligase Ligand）特异性识别并连系E3 Ligase；

  • 2.形成P O I - P R O T A C - E 3ligase三元复合体；

  • 3.在此三元复合体中 ，靶卵白POI被E3 ligase泛素化修饰 ，泛素化修饰了的POI随后被卵白酶体识别并降解 ，由此抑制靶卵白的功效

PROTAC手艺在药物研发方面的优势
改变靶点的“不可成药性”（undruggable）
PROTAC的作用分子机制是通过泛素-卵白酶系一切降解靶卵白 ，并非通过竞争连系以关闭靶卵白功效区而施展卵白功效抑制作用 ，因此PROTAC对靶卵白识别连系区纷歧定非得是活性区 ，结协力也纷歧定必需是高亲和力；这使得一些缺乏高亲和力小分子连系的“不可成药性”靶卵白酿成“可成药性”;
高效性
古板小分子抑制剂通过竞争连系靶卵白活性功效域而抑制靶卵白功效 ，所需小分子的量往往较大；而PROTAC通过泛素-卵白酶系一切降解靶卵白以扫除靶卵白功效 ，故具有可循环使用性、用量低和高效性的特点。
无免疫原性
与抗体药物相比 ，PROTAC不会引发抗药抗体爆发。
综上 ，PROTAC已成为药物研发领域的新兴利器 ，在海内外备受科研单位及药企所追捧。
尊龙凯时PROTAC手艺效劳先容
靶标卵白PROTAC-POI的设计合成
尊龙凯时汇总了目今盛行的热门POI配体 ，差别组织类型的E3ligase配体 ，并且建设了含数百种毗连分子的linker库。
别的 ，尊龙凯时成熟的盘算机辅助药物设计手艺平台 ，大大提高PROTAC-POI的设计合成质量。
PROTAC-POI的体外筛选

HEK 293T稳转株细胞（POI-EGFP）高通量筛选

使用基因敲入手艺构建的“内源卵白-EGFP”293T稳转株细胞 ，对PROTAC分子举行高通量筛选 ，盘算DC50。

Percentage reduction in POI-EGFP fusion protein level

Percentage reduction in POI-EGFP fusion protein level

Western Blot（WB）

通过WB实验检测初筛到的PROTAC分子对靶标卵白的降解能力 ，剖析DC50值。

Fig. 2 Western Blot Images showing POI degradation by PROTAC-POI

Fig. 2 Western Blot Images showing POI degradation by PROTAC-POI

细胞毒性实验（CCK-8或CTG法）

检测上述筛选到PROTC-POI对癌细胞增殖抑制能力 ，剖析IC50值。

机制检测

a. 检测PROTAC是否通过E3 CRBN对靶卵白举行降解。

Fig. 2 Western Blot Images showing POI degradation by PROTAC-POI

Fig. 2 Western Blot Images showing POI degradation by PROTAC-POI

b. 特异性检测：通过使用LC-MS/MS举行卵白组学剖析 ，确定PROTAC降解卵白的特异性；使用KINOMEscan剖析PROTAC对激酶连系的特异性。

Proteasome system mediates PROTAC-POI-induced POI Degradation

Proteasome system mediates PROTAC-POI-induced POI Degradation

肿瘤细胞的增殖抑制效应

使用CCK-8或CTG法 ，检测PROTAC对肿瘤细胞的增殖抑制效果。

Proliferation inhibition effects of POI in the indicated cell lines at 120 h after treatment

Proliferation inhibition effects of POI in the indicated cell lines at 120 h after treatment

PROTAC-POI的动物体内药效筛选

CDX小鼠肿瘤模子

将响应癌种细胞系移植到裸鼠或NSG小鼠体内 ，建设皮下瘤或原位瘤模子 ，通过口服、灌胃或静脉给药 ，检测体外筛到的PROTAC-POI对鼠体内肿瘤生长的抑制效果。

CDX小鼠肿瘤模子

PDX小鼠肿瘤模子

将肿瘤组织以组织块的形式移植到NSG小鼠体内 ，这些肿瘤组织在NSG小鼠体内坚持了原始肿瘤的生物学特征 ，与临床特征相似度更高。使用PDX小鼠模子检测PROTAC-POI对体内肿瘤生长的抑制效果。

PDX小鼠肿瘤模子

PK/PD研究、药学剖析、药物代谢动力学研究和清静性评价
对动物体内药效检测筛选获得的理想的PROTAC-POI举行PK/PD研究、药学剖析、药物代谢动力学研究和清静性评价 ，并汇总实验效果和质料举行IND申报 ，以助力客户加速PROTAC-POI药物的研发历程。
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