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浅谈乳腺肿瘤异质性
在已往的二十多年里，很少有疾病像乳腺癌一样获得云云多的研究希望，特殊是近年来，单细胞研究手艺一直前进，掀起了肿瘤异质性研究的热潮。2012年 Gerlinger的研究有力证实了肿瘤异质性的保存。随后，肿瘤异质性问题越来越多地泛起在学术杂志的研究和综述之中。关于临床医生而言，肿瘤异质性对临床事情和转化研究有哪些影响?本文就乳腺癌肿瘤异质性问题举行分享。
肿瘤异质性的规模
肿瘤异质性可简陋地分为时间异质性、空间异质性、结构异质性、细胞异质性、卵白异质性、基因异质性、功效异质性等。
空间异质性 常体现为下述三种情形：①在未扩增的细胞配景中有成簇扩增细胞 ；②少量扩增配景中有未扩增的细胞 ；③伶仃的细胞扩增�？占湟熘市蕴逑治庖咦橹Ш陀庠辉咏恍Ч灼缰禄蛘咄骋蛔橹蠬ER-2扩增效果纷歧致。
时间异质性 体现为HER-2基因扩增在浸润性乳腺癌及转移癌中提醒预后不良，而在早期原位癌中没有预后价值。
功效异质性 与HER-2同家族的EGFR在肿瘤中也有异质性的体现。2013年Kreso等发明子女肿瘤细胞虽然具有相同基因组变异，但肿瘤细胞的增殖能力和对化疗药物的敏感性，体现出显著的纷歧致。由此可见，肿瘤细胞还保存功效异质性。
仅相识瘤内异质性是不周全的，还应当剖析扩散及转移的肿瘤细胞，如转移灶与原发灶是否有异质性？术后远期患者复发是来自循环肿瘤细胞（CTCs）照旧休眠肿瘤细胞（DTC）？它们与原发灶有无异质性？现在大都研究效果支持原发灶与转移灶的肿瘤细胞之间具有相近的克隆关系，但二者之间同样保存遗传多样性。
肿瘤异质性的爆发模式
乳腺癌异质性起源于差别的分子分型，现在以为是差别类型的正常细胞恶性转化的效果。关于恶性转化后爆发异质性的缘故原由现在有两种理论：肿瘤干细胞（CSC）假说和克隆进化模子。两个假说不是自力的，是一个共存、动态的历程。肿瘤细胞所处的时空位置差别，周围微情形使肿瘤细胞向差别偏向生长。
肿瘤在希望历程中，可能包括了多个CSC群，只有针对所有CSC亚群举行治疗才可能避免肿瘤复发。整个肿瘤是一个重大的生态系统，其中，纵然小部分的亚群细胞，也可以驱动整个肿瘤的希望。正是肿瘤细胞在生态系统的生涯优势导致了肿瘤的生长和转移，引起患者的病情恶化。
异质性与多驱动基因
乳腺癌不是单驱动基因疾病，ER阳性患者多是受增殖相关基因调控，而ER阴性患者则多受免疫相关基因调控。若是能对这些常见的驱动基因举行靶向干预，也允许以治疗大部分乳腺癌，这种新理念让临床医生和研究者不再将眼光局限在原发和转移器官上，而是凭证肿瘤的突变型和表达型来对肿瘤举行治疗，这种分类方法会更准确。
乳腺癌也有高发突变型，如P53、PI3CA、BRCA1/2及PALB2等主要基因。Martins中剖析了55例BRCA1相关乳腺癌中的BRCA1、PTEN和P53基因，发明在基底型乳腺癌中，PTEN缺失是较常见的征象，在管腔型乳腺癌患者中P53基因突变多见，PI3CA突变较少。若是加上通过GWAS判断出的几百个SNPs，二者加起来也仅占所有基因变异的一半�？銮以谥琢霰⑸さ牟畋鹗逼诩爸瘟魄昂�，肿瘤细胞的突变也是呈动态转变的�？梢运�，乳腺癌是一个多驱动基因、多异质性的肿瘤，详细的病因仍不清晰。
在乳腺癌的这些既多又呈动态转变的基因突变中，许多学者试图区分出哪些突变是“驱动性”，哪些是“旅客性”，但这样的分类有可能造成一种简朴化的误导，由于它们只是在特定空间和时间下选择一个适合的表型，随着肿瘤的希望，其选择的价值可能会爆发很大的转变，并且大宗“旅客突变”的积累也可以影响细胞表型。
标本与数据处置惩罚对异质性的影响
瘤内及肿瘤间异质性研究要注重标本的处置惩罚和研究数据的解读。详尽的标本处置惩罚和准确的临床标记物的评估至关主要。现在用简单肿瘤活组织检查标本作为肿瘤的诊断依据及个性化医疗决议的基础也许不可靠，不可代表肿瘤遗传多样性的全貌，甚至会在一定水平上误导治疗。转化和临床研究的乐成在于选择均质性的患者。别的，治疗全程取样，贮存质量高、随访周全和特点明确的组织样本也至关主要。关于在肿瘤希望历程中所爆发的大宗“噪音”基因的剖析，难免大幅度增添研究本钱，需要平衡信噪比来确定研究样本的规模。除单细胞研究之外，若是能将形态学与显微疏散手艺相连系，剖析较小可是有代表性的区域，也会有意义。
肿瘤异质性研究中的热门问题
乳腺癌的早期诊断
一些很是早期的肿瘤，由于肿瘤细胞少、临床上较难检测，而容易引起误诊，影响患者预后。乳腺癌中的初级别导管原位癌，只有5%～10%的患者最终生长到恶性侵袭阶段。若是能用单细胞手艺找到肿瘤干细胞或者找到特异的基因特征，以明确其恶性水平，可以阻止太过诊疗。
个体化治疗
越来越多的研究批注个体化治疗的基础是分清肿瘤的异质性� ；蜃楦谋涫侨橄侔┑奶卣�，如能凭证患者的差别基因组异常而制订出个体化的靶向治疗计划，或许能改善患者的治疗获益。2014年ASCO聚会上Andre报道了一项多中心研究，发明在转移性乳腺癌患者中，凭证差别基因组改变举行个体化治疗是可行的，包括有数的基因组改变的患者。
Gerlinger研究发明多基因的重构，纵然在统一个肿瘤中包括了差别基因配景的细胞，而这样的异质性在病理检查中检测不到，这也可能是某些治疗失败的缘故原由。而这种治疗对抗可以为是原发的。虽然除了原发对抗，尚有治疗历程中获得性的对抗，也要思量肿瘤自身的损伤修复以及肿瘤微情形在肿瘤诊断治疗中的动态转变�？梢园阎琢雒魅肺桓鐾暾钠鞴�，这个器官中有多种细胞，这些细胞的异质性都会影响疗效，特殊是免疫细胞和肿瘤之间的“对话”在治疗对抗中起到主要作用。若是把肿瘤看做一种慢性病，治疗肿瘤不再是你死我活的战斗，也许改善微情形、提高机体防御能力比杀伤更有用，也许分解诱导是更好的战略，也许带“瘤”生涯是更智慧的选择。
靶向治疗
乳腺癌的多驱动基因和异质性使得靶向治疗并非是手术之外的不二之选。乳腺癌照旧需要多种要领综合治疗，由于靶向攻击只在短期内有用，肿瘤自己在一直进化，祛除掉可治疗的癌细胞，筛选出不易治疗的癌细胞。因此，在靶向治疗时，必需同时确定肿瘤所有可能的变异类型并对其举行治疗，只针对一种类型治疗，或者是对大部分患者用相似的计划治疗往往是徒劳的，应针对性的为患者调制一个混淆配方。靶向治疗的另一个问题是怎样“修补”，例如靶向HER-2都是针对扩增基因的治疗，但其最大的障碍是针对驱动基因的“功效缺失性变异”，使靶向治疗不但仅是抑制，也可以修补。
在分子靶向治疗日新月异的今天，仍然需要更有用的化疗，同时要在敏感标记物指导下，准确判断“敏感”与“不敏感”人群，准确应用靶向药物，才华提高疗效，降低不良反应。针对突变的靶向治疗，要想有用，还需要将“靶”准确到它下游的信号通路。
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