多肽药开发阔步前行

2015-08-11

会见量：

　　现在凌驾7000种自然保存的多肽已被确定，并且这些多肽在人体心理学方面施展着要害角色，包括激素、神经递质、生长因子、离子通道配体，或抗熏染作用。

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多肽药

　　在已往的十年中，多肽已在医药和生物手艺领域获得了普遍应用，治疗性多肽的研究现在也正履历一场商业化的再起。

　　应用不止于GLP-1

　　从癌症到糖尿病，又扩展到孤儿药，甚至熏染病和炎症领域；有别于古板注射给药的替换给药方法，进一步拓展多肽药空间

　　在治疗性多肽药物中，不乏“重磅炸弹”。好比，雅培用于治疗前线腺癌症的多肽药物醋酸亮丙瑞林，2011年全球销售额凌驾23亿美元；赛诺菲的来得时（介于多肽药物和小分子生物药之间）2013年销售额抵达79亿美元。现在，FDA批准上市的多肽药物凌驾60只，这一趋势有望显著增添；尚有约莫140只多肽类药物处于临床试验阶段，凌驾500只处于临床前研究阶段。

　　在价值方面，据展望，全球多肽药物市场会从2011年的141亿美元增添至2018年的约莫254亿美元。其中，立异型多肽药物市场将从2011年的86亿美元增添至2018年的约莫170亿美元。

　　最近的一个立异型多肽药物的例子是治疗2型糖尿�。═2DM）的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂，最突出的是Victoza（liraglutide，利拉鲁肽），已抵达重磅炸弹级销售水平。礼来一周1次皮下注射剂Trulicity（dulaglutide）也于去年在西欧同时获得批准。

　　现在治疗用途的多肽药物主要针对的疾病领域是代谢性疾病和肿瘤学，前者主要是由于肥胖和2型糖尿病盛行病学增添，后者由于殒命率上升需要化疗的替换及癌症支持治疗。在北美地区，肽疗法在糖尿病和肥胖症领域的应用占有着最大的市场份额，预计未来亚洲市场将会迎来高速增添。

　　别的，多肽药物也已扩展到孤儿药。好比：已经获得FDA批准上市包括GLP-2受体激动剂teduglutide，用于治疗短肠综合征；生长抑素受体激动剂pasireotide，用于治疗库欣综合征。现在的趋势还指向熏染病和炎症领域，有几种多肽正在这些疾病领域举行临床试验。

　　现在，约莫75％的肽类药物通过注射剂途径给药。然而，随着手艺生长，其他给药形式正日益受到关注，包括口服、鼻内和经皮递送的途径。一个替换给药途径的例子是通过金纳米粒子（Midatech）和PharmFilm舌溶膜剂手艺（Monosol Rx）举行经口腔递送，Midasol Therapeutics公司现在正在使用胰岛素糖基化纳米金粒子临床开发经口腔递送系统。另一个例子是ActoGeniX公司的TopAct手艺平台，适口服递送多肽使其直接在胃肠道中表达。

　　替换给药形式也使得多肽治疗剂更多地应用于其它疾病领域。好比炎症，多肽的局部给药可以是高度有用的新治疗要领。另外，肽通常是优良的生物标记物，因此也可用于诊断目的；多肽还被发明可作为疫苗应用。

　　新型肽手艺

　　多功效肽在代谢领域（特殊是GLP-1激动剂）获得大生长；细胞穿透肽手艺具有优异的靶向性，但面临生物使用消耗方面的挑战

　　自然保存的多肽中，有一些是代表性极好的治疗剂。在代谢领域，例如肠道，微生物含有富厚的多样化细菌，可识别从卵白质片断、降解产品或信号分子爆发的新肽。我们深信，微生物研究的一直深入，将为代谢性疾病多肽疗法带来富厚的时机。

　　然而，关于立异多肽药物研发，化学家必需逾越古板的肽手艺。其中，代表多种药理活性的多功效肽就是该领域的一个新兴手艺，如双倍甚至三倍激行动用。这种要领需要基于基因组信息的研究。显而易见的是，敲除动物中，只有一个简单的基因被敲除，往往没有显着的表型。别的，只管G卵白耦连受体（GPCR）领域已乐成识别几个选择性激动剂和拮抗剂进入临床开发中，然而只有少数的对应配体最终获得药物批准。不过，药物开发提供了生物系统和多靶点计划。另一个方面，多聚药理学要领针对患者群体实验越发个性化治疗也有了可能性。

　　目今开发中的多功效肽包括抗菌肽候选药物，具有特另外生物学功效，如免疫刺激和伤口愈合。

　　多功效肽在GLP-1激动剂领域获得了更好地展现。该领域有几个产品已经获得批准上市并且取得了重大的商业乐成，包括Byetta（艾塞那肽）、Bydureon（艾塞那肽长效剂）、Victoza（利拉鲁肽）、Lyxumia（利西拉肽），以及最近的Tanzeum（阿必鲁肽）。纵观临床和临床前的新药研发管线，显而易见的是，几家公司都集中在GLP-1双重甚至三重激动剂开发，用于2型糖尿病和/或肥胖（表1）越发多样化和个性化的治疗。

　　除了多功效肽，尚有一个焦点是改善患者的利便性和依从性，因此，针对较少频率给药，或GLP口服给药的实验，亦在开展临床开发。

　　其它具有GLP-1激行动用的肽化合物或分子包括：胰高血糖素（GCG）、葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）、肠促胰酶肽B（CCKB）和胰高血糖素样肽2（GLP-2）。

　　临床上最晚期的多功效肽是GLP-1-GIP和GLP-1-GCG双重激动剂，其现在正在对超重和糖尿病患者举行临床看法证实研究中。GLP-1-GCG双重激动剂（其中一些由自然双作用肠肽泌酸调理素举行调理）预计将比GLP-1激动剂对超重伴糖尿病患者提供更大的体重减轻作用。另一个例子是GLP-1-CCKB双激动剂，其中，预计CCKB激行动用加GLP-1作用以增强胰腺β细胞的功效，而这又可能最小化或避免2型糖尿病希望。这些立异增添了GLP-1的既定效果，且第二活性可能增添更多的功效，因而适用于个性化医疗解决计划。

　　最近几年，随着手艺方面的生长，膜的渗透性元件植入物已经泛起，包括“细胞穿透肽”，如穿膜或转录反式激活物（TAT）序列，使其有可能一定水平上抵达肽的细胞内靶点。细胞穿透肽的一个挑战是，通过口服的生物使用肽，通常只有一小部分抵达靶点，效力损失很大。另一个主要的方面是细胞穿透肽开发时，还要思量分子性子是否类似于那些小分子，包括低特异性，由于漫衍容积的增添可能会引起更大的清静隐患。

　　值得一提的是，多肽与小分子、寡核糖核苷酸或抗体形成共轭物作为全新的手段，开发立异型多肽治疗药物，具有改善功效和清静性作用。例如，在肿瘤学领域，这种要领已经获得了业内的兴趣，凌驾20只多肽偶联物在临床试验中。

　　结语

　　近年来，多肽作为治疗药物已越来越受到关注。凌驾60只多肽药物已经获得批准上市，并使患者受益，同时尚有几百个新的治疗肽处于临床前和临床开发中。这是多肽药物开发乐成的要害包管。

　　多肽药物未来的生长，将继续建设在自然肽的优势上，与古板设计合理应用，改善其弱点，如化学和物理性能。新型肽手艺，包括多功效肽、细胞穿透肽和多肽药物共轭物，将有助于扩大肽的适用性治疗�Ｋ剂康剿猩鲜鲆蛩�，我们深信，肽作为未来治疗疗法，在未获得知足的医疗需求方面拥有重大的潜力。

多肽药开发阔步前行

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