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药物代谢是指药物在吸收历程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构爆发转变的历程称为代谢或生物转化，其产品为代谢产品。
1、给药途径：代谢与药物代谢酶在体内的漫衍以及局部器官和组织的血流量有关。给药途径是影响药物代谢的主要因素之一。
2、给药剂量和剂型：代谢与药物代谢酶在体内的漫衍以及局部器官和组织以的血流量有关。给药途径是影响药物代谢的 主要因素之一。
3、药物的光学异构特征的影响：药物在体内代谢反应大多都是酶的反应，因此，整体对药物的代谢能力主要取决于体内种种药物代谢酶的活力和数目。
4、酶抑或酶促作用：酶抑制剂是使代谢减慢的物质，酶诱导剂是使代谢加速的物质。
（1）药物体外代谢研究
肝微粒体代谢稳固性研究（小鼠、大鼠、狗、猴某人）肝细胞代谢稳固性（小鼠、大鼠、狗、猴某人）
代谢产品结构剖析判断（微粒体、肝细胞）
代谢产品定量剖析（微粒体、肝细胞）
活性代谢物研究
药物代谢相互作用（DDI）
药物主要代谢酶的判断
CYP450s表型研究
血浆/卵白连系测定
（2）体内药物代谢与药代动力学研究
体内药代动力学实验（小鼠、大鼠、狗、猴）差别给药途径（静脉注射、口服、皮下及肌肉注射）的单次、多次给药药代动力学研究
生物使用度研究（F%）
药物在体内各组织的漫衍研究
药物的渗透研究
药物制剂的生物使用度和生物等效性研究
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一、概述
药物清静性的非临床研究通常由标准的动物毒理学试验组成，这些试验通常包括了药物袒露量的评价，主要是母体药物血浆浓度的评价。一样平常情形下，通常将非临床试验中获得的血浆药物浓度和系统袒露量与人体的系统袒露量举行较量，对非临床试验效果提醒的潜在危害举行评估，并指导临床试验中的危害控制。当人体中的代谢特征与非临床试验中使用的至少一种动物种属中的代谢特征相似时，这种试验模式通常以为是可行、充分的。可是，差别动物种属的代谢特征在质和量上均可能保存差别，并且还保存临床相关的代谢产品在非临床清静性试验中未被确定或未被充分评价的情形。若是某种代谢产品仅在人体中泛起而在受试动物种属中不保存，或者某种代谢产品在人体的袒露比例水平高于接纳母体药物举行标准毒理学试验的动物种属中的袒露比例水平时，代谢产品的清静性就值得关注，应思量举行代谢产品的非临床清静性评价。
二、配景信息
通例情形下，临床前清静性试验不要求在动物中对代谢产品举行评价。因此，代谢产品在总体药物毒性中的作用通常不明确。缺乏代谢产品在药物毒性中作用的评价，其部分缘故原由可能是由于用于检测和判别母体药物代谢产品特征的剖析要领的迅速度不敷。随着已往10年的手艺前进，剖析检测能力有了显著提高，现在已能够对代谢产品举行检测、判别和定性，这将有助于更好明确代谢产品在药物清静性评价中的职位。
进入机体的药物通常通过I相和II相代谢途径举行生物转化。凭证所涉及的化学反应性子，I相反应爆发的代谢产品，很可能具有化学反应性或/和药理学活性，因此可能更需要举行清静性评价� ；钚源徊房赡苡胫瘟瓢械闶芴寤蚱渌芴辶�，或与其他靶点（如酶、卵白）相互作用，引起非预期的效应。尤其是今世谢产品仅在人体中形成时，这个问题更为主要。可是，仅在人体中保存而不在实验动物种属中保存的代谢产品，泛起的几率极低。更为常见的情形是，人体中形成的代谢产品比例水平远远高于母体药物在动物清静性试验中代谢产品的比例水平，这缘于人体和动物的代谢特征保存质和/或量的差别。若是在母体药物的毒理学试验中确定至少有一种实验动物种属中形成特定代谢产品的袒露量水平足够高（与人体袒露量大致相当或更高），则可以为该代谢产品对总体毒性的作用已经获得了确定。代谢产品清静性评价的决议流程图见附录A。
关于代谢爆发的活性中心体，因其半衰期短，常难以检出和测定。可是，它们能形成可检测的稳固产品（如谷胱甘肽连系物），因此可能不需要对活性中心体做进一步的清静性评价。II相连系反应通� ；崾挂桓龌衔锏乃苄栽鎏聿⑹ヒ├硌Щ钚�，故也不再需要进一步评价。可是，若是连系反应形成一种毒性化合物如乙酰葡萄糖醛酸（acylglucuronide），则可能需要进一步的清静性评价。
若研究发明代谢产品在靶受体上无药理学活性，这并不可确保其无毒性，该代谢产品也可能需要在非临床毒理学试验中举行清静性评价。枚举案例见附录B。
三、目的和适用规模
本指导原则主要针对需要举行非临床毒性评价的药物代谢产品，为研发者何时以及怎样判断高比例药物代谢产品并研究其清静性特征提供建议。
本指导原则适用于小分子化学新药。本指导原则不适用于那些需要思量危害效益评价的抗肿瘤药物。针对抗肿瘤药物代谢产品的清静试验可参考ICH S9指导原则。
注册申请人可就详细药物研发中的代谢产品清静性评价与药品审评部分举行交流。
四、代谢产品清静性试验的一样平常思量
在药物开发历程中应尽早确认非临床清静评价中所用动物种属和人体间的药物代谢差别。如在获得人体药代数据后，通过较量药代信息决议是否需要尽早开展代谢产品的清静性评价。在药物开发晚期发明高比例药物代谢产品（Disproportionate drug metabolite）时可能会导致药物开发或上市延迟。
一样平常情形下，关于仅在人体中泛起的代谢产品，某人体中代谢产品水平远高于已知或已举行评价的实验动物种属中的水平时，应思量举行清静性评价。若人体中的代谢产品水平高于稳态时体内药物总袒露量的10%时，通� ；嵋鹎寰残缘Ｐ�。代谢产品水平通常接纳曲线下面积（AUC）来体现，但有时也会接纳达峰浓度（Cmax）来体现。
（一） 评价代谢产品清静性的一样平常要领
若是在动物中发明的代谢产品在人体中不保存，意味着在该动物种属中视察到的谢产品引起的毒性可能与人体无相关性。相反，若是在临床开发历程中发明的代谢产品在实验动物种属中不保存，或在动物中水平远低于人体水平，则建议举行进一步的动物试验以确定该代谢产品的潜在毒性。
这种情形下，可思量接纳以下两种要领来评价药物代谢产品的清静性。第一种要领是，确定一种在通例毒理学试验中的动物种属，在该动物种属上能形成充分袒露珠平的该代谢产品（与人体袒露量相当或更高），然后在该动物种属中研究药物毒性。第二种要领是，若是不可确定一种形成该代谢产品的相关动物种属，则可合成该代谢产品，通过掺入法或直接给药来开展进一步的清静性评价。上述试验需建设能够在非临床毒理学试验中判别和检测该代谢产品的剖析要领。
众所周知，特定代谢产品的合成保存难题，代谢产品直接给药也有其固有的重大性。直接将代谢产品给予动物，可能还会保存后续代谢，因而可能无法反应临床现真相形，这样使得毒理学评价变得重大化。以代谢产品给药可能会泛起在母体药物试验中未视察到的新的毒性，但只管有这样的重大问题，检测和评价药物代谢产品潜在的毒性，关于包管药物的临床清静性仍具有主要性。确定是否举行直接的代谢产品的清静性试验，应基于对母体药物的数据以及代谢产品各方面信息的综合评价。
（二） 代谢产品判别
在药物开发历程中需要确定药物的代谢特征，可以在差别开发阶段，通过体外和体内试验要领来完成代谢特征简直定。体外试验可接纳差别动物和人体的肝微粒体、肝脏切片或肝细胞，体外试验通常应在临床试验最先前举行。非临床试验动物种属中的体内代谢试验通常应在药物开发早期举行，其效果可以证实体外试验获得的效果，或者提醒动物种属间代谢保存的质和/或量的差别，此后者可能会带来清静性担心。人体的体内代谢试验通常是在药物开发的相对后期举行，但仍建议人体内代谢研究尽早举行。
关于在非临床试验动物中袒露珠平远低于人体的代谢产品，其袒露是否充分应详细问题详细剖析。通常情形下，通过测定稳态时血清或血浆中药物浓度来剖析系统袒露量。但若是由于某种缘故原由无法在受试动物的血浆中测准时，则可通过测定代谢产品在其他生物基质的水平以验证袒露是否充分，如尿液、粪便或胆汁。
（三）非临床试验设计的一样平常思量
对一种高比例药物代谢产品设计非临床试验时，需要思量以下因素：代谢产品与母体分子的相似性，药理学或化学分类，消融性，胃液情形下的稳固性，I相或II相代谢产品，人体中袒露珠平与动物中袒露珠平的相对量。
其他需要思量的因素包括药物制订顺应症和患者人群[例如关于严重疾病顺应症时非临床试验可以简化，如肌萎缩性侧索硬化症（ALS）]。在对代谢产品设计非临床试验时，还需要思量制订的用药疗程（短期、中期或恒久用药）以及治疗剂量下的袒露珠平。
五、推荐的代谢产品的清静性试验
需要举行清静性评价的药物代谢产品的非临床试验应切合GLP�？赡苄枰傩幸韵率匝槔雌兰鄹弑壤┪锎徊返那寰残�。
（一）一样平常毒理试验
在一样平常毒理试验中，应评价高比例药物代谢产品的潜在毒性，举行代谢产品与其母体药物间的毒性较量。代谢产品直接给药的一样平常毒理试验的限期，可参考海内相关指导原则和ICH M3（支持药物举行人体试验需要的非临床清静性试验）手艺指导原则。应在数倍于人体袒露量或者在至少与人体中检测到的袒露量相当水平下评价代谢产品的毒性。建议接纳母体药物制订的临床给药途径给药。但若是可以使高比例药物代谢产品抵达足够的袒露量，也可以接纳其他给药途径。若是临床给药途径为口服，确认代谢产品在胃液情形中的稳固性十分主要。为了包管高比例药物代谢产品的充分袒露，上述试验中需包括毒代动力学研究。
（二） 遗传毒性试验
需以一项检测点突变的体外试验和另外一项检测染色体畸变的试验来评价代谢产品的潜在遗传毒性。这些试验可参考SFDA《药物遗传毒性研究手艺指导原则》。若是其中一项试验或两项试验效果是可疑和/或阳性时，可能需要举行完整的遗传毒性标准组合试验。
（三） 胚胎-胎仔发育毒性试验
若是药物制订的用药人群包括有生育可能的妇女时，需举行代谢产品的胚胎-胎仔发育毒性试验。凭证一样平常毒理试验和胚胎-胎仔发育毒性试验的效果，在详细问题详细剖析的基础上，可能会要求举行其他生殖毒性试验。这些试验可参考SFDA《生殖毒性研究手艺指导原则》。某些情形下，可仅在一种能形成该代谢产品的动物种属中举行胚胎-胎仔发育毒性试验。
（四）致癌性试验
药物一连用药至少6个月，或需间歇用药用于治疗慢性或周期性复发疾病，若是在母体药物的致癌性试验中不可对代谢产品的致癌性潜力举行充分评价，则应该举行代谢产品的致癌性试验。这些试验可参考SFDA《药物致癌试验须要性的手艺指导原则》和外洋的致癌性试验手艺指导原则。
六、清静性研究的时间安排
需尽早确证人体中可能保存的高比例药物代谢产品，这可以为非临床试验的合理性提供证实，有助于剖析和制订临床试验妄想，并阻止药物开发历程的延迟。通常首先接纳体外试验来展望动物和人体的药物代谢差别，然后凭证人体和动物的代谢差别来思量是否需要开展药物代谢产品的清静性试验。若是在体外代谢研究提醒有人体的高比例药物代谢产品，可思量开展动物和人体的同位素标记法的代谢研究，为开展高比例药物代谢产品的临床前清静性研究提供依据。
若是需要举行代谢产品的毒理学试验，应在大规模临床试验最先前完成这些试验，并向药品审评部分提交试验报告。
为了优化和加速研发用于包括肿瘤疾病在内的其它严重或危及生命疾�。ㄈ鏏LS、中风、HIV）的药物，关于那些具有重大治疗利益的药物，以及用于尚缺乏有用治疗手段疾病的药物，代谢产品的非临床试验的数目和类型可凭证详细情形详细剖析的原则举行调解。晚期癌症患者治疗时，这些代谢产品并不要求必需开展单独的毒理评价。此种情形下，申办人应联系相关药品审评部分举行讨论。
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