年头《自然》（Nature）杂志在线揭晓的一项研究称，抑制bromodomain和extraterminal motif（BET）卵白BRD4可使三阴乳腺癌（TNBC）异种移植模子肿瘤消退。
若是这个效果能够在临床上复制，那么BET抑制剂有可能成为首个用于TNBC的靶向治疗药物。与雌激素或HER2受体太过表达引起的乳腺癌相比，TNBC的治疗选择更少，通常预后更差。
研究团队还确定了乳腺癌生长成BET抑制剂耐药的几种典范机制。这些研究建议，联合疗法可预先阻止耐药的爆发。
凭证Cortellis临床试验情报，有3个BET抑制剂在开展癌症Ⅱ期试验：MK-8628（OTX015，默沙东）、GSK-525762A（葛兰素史克）和apabetalone（Resverlogix公司）。另外，尚有5个在举行Ⅰ期研究。
模子显效： 重大的疗效机制
癌症细胞往往高度依赖于特定基因来增殖。其效果是，它们高度依赖于可以靠近那些基因的翻译机制。因此，它们也特殊依赖“超等增强子”（superenhancer）。
增强子是与转录因子连系的DNA区域，可增强位于其周围的基因表达。“超等增强子”简朴地说，是相互靠近的一些增强子，它们可以相互协助，配合增强基因转录。
BET与这类“超等增强子”相连系，而BET抑制剂则阻断这种连系。癌症细胞对这类抑制作用特殊敏感，这被称为“非癌基因成瘾”（non-oncogene addiction）征象。
这项揭晓在《自然》杂志的研究中，Dana-Farber癌症研究所医学和医学肿瘤学教授Kornelia Polyak和她的同事们决议测试BET抑制剂在TNBC中的作用。其缘故原由是，这类癌症亚型往往是由癌基因Myc引发的，而另一位研究者Jay Bradner早前的研究效果批注，Myc依赖性癌症对BET抑制剂特殊敏感。
在研究中，研究职员较量了差别乳腺癌亚型的细胞。效果发明，虽然BET抑制剂在所有亚型中都有一定水平的疗效，但相比激素引发的乳腺癌，三阴乳腺癌对BET抑制剂更为敏感�？蠢�，有可能并非通过Myc起作用——机制要重大得多。
与之相对，TNBC细胞特殊依赖于BRD4。这种依赖性甚至通过耐药性的爆发得以增强。
耐药性： 与其他研究相左？
那里有靶向治疗，那里就有耐药性。在搞清晰BET抑制剂可能成为一个潜在的有用药物后，研究团队下一步事情就是视察：肿瘤细胞在有BET抑制剂保存的情形下作育，看耐药性怎样爆发。
有些典范的肿瘤细胞生长成耐药的方法。细胞会对靶蛋鹤爆发突变，使得避免或削弱细胞和靶细胞连系的药物疗效削弱。细胞也能通过其他途径爆发突变，实质上是为细胞提供一个变通的要领。
虽然许多靶向治疗药物的耐药性与非靶向药物的耐药生长方法相同，但细胞对靶向药物的倾轧性更大，会将药物直接阻挡在外。
一项于2015年10月揭晓的专门针对BET抑制剂耐药性爆发的研究显示，其耐药性可通过Wnt通路向上调理。Wnt通路使得细胞生长成更多的干细胞样特征。
可是在研究中，Polyak和她的同事们发明，TNBC细胞没有通过任何通常的可能途径生长出耐药性。
他们的发明与2015年揭晓的那些研究效果相左。那些研究称，TNBC细胞是对BET抑制剂最敏感的亚型，比激素导致的乳腺癌亚型更容易生长成干细胞样特征。
Polyak说，造成这些差别最可能的缘故原由是，去年揭晓的研究视察的是急性髓性白血病，而非乳腺癌。并且2015年的研究主要只用基因工程小鼠模子，而她的团队主要使用作育或异种移植的人体组织。
另外，BRD4与DNA连系的卵白区域与通常的连系位点bromodomain差别。
Polyak指出，bromodomain卵白能够自力地与染色质连系，那将是临床应用时的一个问题。
基于耐药细胞中BRD4与DNA连系的分子细节，研究团队展望，这类连系可通过酪卵白激酶Ⅱ（CK2）抑制剂、细胞凋亡卵白Bcl-xL抑制剂和磷酸酶PP2A的活化剂预防。他们在细胞作育物中检测他们的理论，所有3种卵白抑制剂都与BET抑制剂协同作用，有潜力预防临床应用中爆发耐药。
现在，凭证这项研究的效果，一项由研究者提倡的Ⅱ期研究短期内将在Dana-Farber癌症研究所开展，将评估Tensha Therapeutics的BET抑制剂TEN- 010用于TNBC患者。
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