首仿药的看法 ，最早来自美国 ，起源于1984年9月24日公布的药品价钱竞争与专利期赔偿法案（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act ，又称Hatch-Waxman法案）。
该法案划定 ，在“专利无效或者批准正在申请的药物不会侵占专利”的情形下 ，第一个向美国食物药品治理局（FDA）递交简化新药申请（Abbreviated New Drugapplication ，简称ANDA）的申请者将拥有180天的市场独吞期。在这180天内 ，仿制药企业可以快速收回投资 ，并在市场被其他仿制药充满之前确立其职位。因此 ，自Hatch-Waxman法案公布以后 ，越来越多的海内外医药企业加入了首仿药的争取战中。
中国作为仿制药大国 ，近年来也最先关注美国首仿药 ，许多医药名企在推进医药国际化的历程中 ，都已经纷纷最先研发和申报美国首仿药。
一方面 ，随着中国药企手艺立异水平的提高和高端人才的引进 ，中国生产的仿制药已经可以抵达西欧制药标准 ，这无疑给开发美国首仿药提供了一个优异的基础。另外一方面 ，海内药企拥有多年的质料药生产和出口履历 ，因此从手艺层面上讲 ，中国已经具备申报美国首仿药的基础和能力。
除了手艺平台 ，海内着名药企还配备了较为完整的执律例则平台、药品国际注册平台、专利平台和临床试验平台。尤其近几年以来 ，海内制药行业工业链生长日趋成熟和完整 ，众多的新药开发CRO（包括临床前CRO、临床CRO、注册CRO等等）如雨后春笋般崭露头角 ，为医药研发及国际化提供了全新的工业生长生态情形。
本文通太过析Hatch-Waxman法案和药品专利链接制度、首仿药制度 ，以期为海内企业申报首仿药 ，以及美国首仿药制度对中国药企的启示。
1、Hatch-Waxman法案的爆发和生长
腾贵的药品用度对消耗者组成极重肩负 ，严重影响着公众的康健。原研药价钱居高不下 ，是由于专利权人须凭证FDCA法案（Food ，Drug and Cosmetics Act）划定 ，通过大宗的临床试验以证实原研药品的有用性及清静性 ，这个历程不但需要消耗大宗资金并且耗时漫长 ，通常在专利期已往一泰半时才华完成FDA的审批。关于仿制药 ，价钱虽低于原研药 ，但FDA划定了与原研药同样严酷的申请程序 ，这也极大的消减了仿制药企业的起劲性 ，约束了仿制药行业的生长。
罗氏（Roche）公司诉博拉（Bolar）公司一案 ，促使了Hatch-Waxman法案的爆发 ，有用地解决了以上问题。1983年 ，Bolar公司开发了Roche公司原创的镇静催眠药——盐酸氟西泮的仿制药 ，并希望可以尽快上市 ，其于该产品的专利期届满前 ，从加拿大入口盐酸氟西泮质料药举行试验 ，以网络FDA审批所需的生物等效性试验等数据。Roche公司以为Bolar公司的行为侵占了其专利权 ，遂将其诉至法院。美国纽约东区地要领院以为Bolar公司的目的是为了举行试验 ，以“试验使用破例”判断Bolar公司不组成侵权。Roche公司不平 ，提起上诉 ，经由双方争辩 ，联邦巡回上诉法院最终裁定Bolar公司为药品准备上市举行生物等效性试验是有商业目的的 ，不适用“试验使用破例” ，因此组成侵权。只管Bolar公司败诉 ，但其在上诉程序中提出的“不对理延伸了专利�；さ南奁凇钡目贡缋碛梢鹆嗣拦岬闹厥覽3]。1984年 ，由美国国聚会员森纳托·哈奇（Senator Hatch）和亨利·瓦克斯曼（Henry Waxman）联合提议 ，并经国会批准 ，宣布了Hatch-Waxman法案。该法案第202条划定 ，在美国制造、使用或销售药品 ，需要遵照联邦药品治理法的划定提交相关研发信息 ，仅仅为知足联邦执法对提交数据的划定而举行的相关行为 ，如在美国本土制造、使用、许诺销售或销售专利药品或将专利药品入口至美国本土不以为是专利侵权行为。这就是著名的“Bolar破例”条例 ，该条例厥后被编入美王法典35 U.S.C §271(e)(1) ，也就是美国专利法的第156条 ，称为“避风港条款”。除“Bolar破例”条破例 ，Hatch-Waxman法案还包括ANDA、延伸专利制度、勉励专利挑战等内容。
Hatch-Waxman法案对原研药企业举行了有用赔偿 ，解决了原研药专利权人因FDA审批未完成 ，而使得专利授权后仍无法上市 ，导致原研药�；は奁谑芩鸬奈侍�。更主要的 ，该法案勉励了仿制药企业的生长 ，解决了仿制药在原研药专利权到期后无法实时上市的问题。Hatch-Waxman法案有用地平衡了原研药企业和仿制药企业的利益 ，同时也平衡了原研药企业和公众康健之间的利益 ，是确立美国药品专利链接制度（Pharmaceutical Patent LinkageSystem）的基础。之后 ，为相识决制度中保存的问题 ，美国国会在2003年又相继通过了《医疗包管处方药改良和现代化法案》（Medicare Prescription Drug Improvement andModernization Act ，MMA）和《更容易获得可支付药品法》（Greater Access to Affordable Pharmaceutical Act ，GAAP） ，修改了与专利链接相关的FDA事情程序、法院诉讼程序和限制竞争等方面的划定。
2、美国药品专利链接制度（Pharmaceutical Patent Linkage System）
美国药品专利链接是指仿制药上市批准与新药专利期满相“链接” ，即仿制药注册申请应当思量先前已上市药品的专利状态 ，从而阻止可能的专利侵权。美国药品专利链接制度有两层寄义：一是仿制药的上市申请审批与响应的药品专利有用性审核的程序链接；二是美国FDA与美国专利商标局（USPTO）的职能链接。详细地 ，该制度包括以下5个方面的内容：
（1）药品专利期延伸（Patent Term Extension ，简称PTE）制度
专利期延伸制度是对药品和医疗器械因临床试验和行政审批所损失的专利期予以增补的一种制度。众所周知 ，新药开发具有投资大、危害高、难度大和周期长的特点 ，从发明可能成药的新的先导化合物 ，申请专利最先 ，要举行漫长的研究事情 ，才华最终把一个新药推向市场。在生物医药领域 ，每一个重磅炸弹级新药的推出 ，都代表着有一张严密的药物专利�；ね缭谀鼗ご戳⒄叩闹腔劢峋� ，原研药企业通过一直推陈出新、一连手艺立异与知识产权结构 ，便可牢牢掌握市场自动权。可是 ，往往相当多的药品上市后 ，焦点专利可以�；さ挠杏孟奁谝丫芏�。为了调动原研药企业的起劲性 ，使其获得足够的药物研发回报 ，Hatch-Waxman法案划定了新药申请者可获得专利延恒久 ，赔偿其在临床试验和药品审评中所消耗的时间 ，但最多不凌驾5年 ，并且延恒久限加上药物上市时所剩余的专利限期之和不可凌驾14年。可是 ，若是是申请人未尽到应有注重义务而导致专利限期延误的 ，该限期不计入延恒久内。对统一药物只能申请一次专利时代延伸 ，纵然该药物有多项专利 ，并且仅药物的焦点专利可延伸 ，后续专利不可延伸。
原研药企业通�；嵫≡窠玃TE加在其中一项化合物专利上 ，以包管其最焦点的专利可以有用阻止仿制药的上市 ，可是PTE简直定 ，有时却是一个漫长的历程。因此仿制药企业研发产品时 ，要格外注重 ，尤其是首仿药的申报者 ，PTE延伸直接决议着其专利战略的制订。
案例1：好比阿斯利康在美国上市的药物替格瑞洛（Ticagrelor） ，其专利信息如表1所示：
表1、替格瑞洛美国专利信息
其中 ，专利’910、’060和’419都是其化合物专利 ，’124为晶型专利 ，’934为制剂专利。替格瑞洛首仿药的申报时间为2015年7月20日 ，诉讼30个月阻止期的竣事日为2019年1月20日。若是专利情形仅限于此 ，我们可能就’910专利直接提出第III段声明（PIII） ，期待其专利自动到期。可是经由视察发明 ，阿斯利康申请了PTE ，并且已经获批 ，只是由于专利再授权问题 ，PTE的宣布被大大延迟。意欲申报首仿药的仿制药企业不可能比及PTE宣布后再申报 ，因此纷纷对’910专利提起了第IV段声明（PIV） ，即以为该专利无效或不可实验� ？杉� ，勉励立异药开发的PTE制度对仿制药企业的影响是很是大的。
（2）市场独吞期（Market Exclusivity）划定
除专利期延伸制度之外 ，FDA还给予获批药品一定的市场独吞期 ，包括：新化学实体（New Chemical Entity ，简称NCE）独吞期5年、孤儿药独吞期（Orphan Drug Exclusivity ，简称ODE）7年、儿科用药（Pediatric Medication ，简称PED）6个月、新剂型、新用途等3年 ，等等。在市场独吞期内 ，FDA不会批准仿制药企业上市响应的仿制产品 ，因此纵然在该限期内专利逾期 ，原研药企业仍然可以单独占领市场。
市场独吞期是对原研药企业的研发激励 ，可是对仿制药企业也有一定的提醒作用 ，尤其是首仿药。凭证FDA规则划定 ，仿制药最早可以在NCE-1日申报 ，即新药获批后的第5年的第1天 ，也即新药上市后满4年 ，比NCE时间少了1年 ，因此称为NCE-1日。该时间通常被以为是首仿日。所有的仿制药企业若是做好了充分的准备 ，都会在这一天争相向FDA递交自己的ANDA资料 ，一旦资料被受理 ，其首仿资格便会获得确认。
（3）橙皮书（Orange Book ，简称OB）制度
橙皮书即《经治疗等同性评价标准的药品》（Approved Drug Products withTherapeutic Equivalence Evaluation） ，由美国FDA出书 ，其详细完整地列出了获得批准的药品 ，以及该药品涉及的专利和独吞期信息。凭证Hatch-Waxman法案划定 ，原研药企业在向FDA递交新药上市允许申请（New Drug application ，简称NDA）时 ，必需同时提供专利信息。当该新药获批后 ，对应的专利就会挂号在橙皮书中 ，为日后仿制药企业开发仿制药、举行ANDA、或专利诉讼提供参考资料� ？梢员怀绕な槭章嫉淖ɡㄖ苯又赶蛞┢返淖ɡ� ，如化合物、产品、晶型等 ，也可以包括治疗要领。一样平常情形下 ，代谢物、包装和工艺专利是不予收录的。
（4）ANDA制度
Hatch-Waxman法案通过以前 ，关于仿制药和新药的审批程序的划定并无差别 ，仿制药被要求举行同新药注册一样的清静性及有用性试验 ，这使生产仿制药险些无利可图。该法案通事后 ，申请仿制药上市 ，申请人在提交ANDA时 ，只需要举行生物等效性试验 ，即证实与参比制剂具有生物等效性 ，而无需提交其他数据 ，大大降低了仿制药企业的本钱 ，从而加速了仿制药上市 ，镌汰了患者的医疗用度开支。自ANDA实验以来 ，美国的仿制药工业生长很快 ，FDA收到的仿制药申请一直增多 ，批准上市的仿制药数目和销售额也是逐年上升 ，例如从2011年到2015年 ，美国仿制药市场就从513亿美元增添到了762亿美元（出厂价 ，不包括回扣和折扣）。
（5）专利挑战制度
凭证Hatch-Waxman法案划定 ，仿制药企业商在递交ANDA时 ，必需遵照橙皮书的划定 ，递交以下四种声明之一：
第I段声明（PI）：该药品无专利；
第II段声明（PII）：该药品有专利 ，但该专利已经失效；
第III段声明（PIII）：在相关专利失效前 ，不要求FDA批准该仿制药；
第IV段声明（PIV）：与申请的仿制药相关的专利是无效的（战略1）或者仿制药不侵权（战略2）。
其中 ，第一个向美国FDA递交ANDA、并含有PIV声明的仿制药申请者 ，若是专利挑战乐成 ，则FDA将给予180天的市场独吞期。在这180天内 ，FDA不再批准其他的ANDA持有人上市 ，而获得市场独吞期的仿制药企业可以以原研药60%-90%的价钱在市场上销售 ，以填补其在专利挑战时消耗的诉讼用度 ，并快速地收回本钱。例如Barr公司在2011年8月乐成挑战了Eli Lilly公司的Prozac专利并上市其仿制药氟西汀 ，其在180天市场独吞期内就获得了31亿美元的销售额。该制度大大激励了仿制药企业向原研药企业挑战专利的起劲性 ，由于价钱竞争的因素 ，是否获得180天市场独吞期对收益可以爆发5~10倍的区别。虽然 ，有些仿制药企业纵然不是第一个申请人（First Filer） ，不可获得180天独吞期 ，但仍会选择在递交ANDA时提出PIV挑战 ，由于若是乐成地规避了原创的OB专利 ，或是OB所列专利不可实验或无效 ，则ANDA持有人可以扫除�；て诮铣さ淖ɡ淖倘� ，尽早获得FDA的批准 ，提前上市。据FDA数据显示 ，2004年1月1日至2011年6月10日 ，提出PIV声明的ANDA申请达766件 ，对应的原研药为556个 ，其中 ，Teva、Mylan、Apotex、Sandoz等天下大型仿制药企业均是提出PIV挑战的主力军。
PIV声明的ANDA是典范的仿制药挑战专利 ，PIV声明即为挑战书。含PIV专利挑战的产品是可以在NCE-1（即NDA批准日期满48个月后的第一天）递交ANDA的 ，这一天通常被称为“首仿日” ，若是在这一天有多家仿制药企业递交ANDA ，那么在专利挑战乐成后 ，它们将配合拥有180天的市场独吞期。含PIV声明的申请者在其ANDA被受理后的20个事情日内 ，应实时通知NDA持有人和专利权人 ，并提供仿制药产品未侵权或原研药企业专利无效的执法依据。若是NDA持有人和/或专利权人在45天内提起专利侵权诉讼 ，则30个月阻止期启动 ，在这30个月内 ，FDA会继续审查ANDA申请人的质料 ，质料及格的给予暂时批准 ，但不会批准其上市。若是阻止期内诉讼讯断专利无效或产品不侵权 ，则在讯断生效之日暂时批准转为正式批准 ，允许上市并获得180天市场独吞期。
3、 美国首仿药开发的专利战略
相关于通俗仿制药 ，美国首仿药的开发时间相对较长 ，投入的本钱也相对较多 ，但思量到180天市场独吞期的巨额回报 ，许多企业仍然愿意加入到首仿药的强烈争取之中。
（1）立项前调研
开发一个美国首仿药 ，首先要做好充分的信息调研准备事情 ，然后连系本企业自身的条件 ，讨论是否开展项目研究。立项前的调研事情涉及药品执律例则信息、药品注册信息、临床信息、市场剖析、专利评估和实验手艺考量等方面的内容。其中专利评估是最为主要的环节之一。以诺华（Novartis）公司在2010年9月上市的原研药盐酸芬戈莫德（Fingolimod Hydrochloric ，商品名Gilenya）胶囊为例 ，在2011年时 ，橙皮书中与Gilenya相关的专利只有一篇 ，即2019年2月18日到期的US5604229。另外 ，橙皮书中还纪录了该药的NCE市场独吞期 ，到期日为2015年9月21日。经由盘算 ，若申报首仿药 ，诉讼的30个月阻止期满日为2018年3月21日 ，早于’229专利的专利到期日 ，因此其时便可以思量对该专利提起PIV声明。由于’229专利是化合物专利 ，无规则避 ，只能选择战略1。之后再由美国专业状师剖析该专利的有用性 ，是否有可以争议的问题点 ，以争取首仿药的可能性。
别的 ，在评估时 ，除了橙皮书专利 ，研发职员还需要提前思量和剖析未授权的其他专利。依然以芬戈莫德为例 ，在2011年时 ，与盐酸芬戈莫德相关的晶型专利、制剂专利都处于审查阶段 ，而治疗要领专利虽然已经授权 ，却还未被橙皮书收录 ，这些专利都会成为日后产品上市的障碍。经由商讨 ，手艺职员以为开发盐酸芬戈莫德的新晶型和新制剂保存一定的可能性 ，可以思量规避战略来应对还未被橙皮书收录的专利。
（2）战略调解和手艺刷新
随着专利审查历程的推进 ，仿制药企业往往可以做出对自己有利的战略改变。例如盐酸芬戈莫德 ，其盐酸盐晶型最终没有被美国专利局授权 ，思量到开发本钱 ，仿制药企业完全可以放弃开发新晶型 ，直接沿用原研药企业的晶型 ，以减小后期“生物等效性试验”的危害。然而 ，原研药企业Novartis的制剂专利US8324283最终获得了授权 ，并且被收录到橙皮书中 ，该专利的在美国的到期日为2026年3月29日 ，远远晚于30个月阻止期满的时间 ，由于前期已经思量到规避专利的战略 ，只要能乐成研发出新的处方 ，则在ANDA申报时 ，完全可以提出PIV声明 ，又由于是不侵权的论点 ，在专利诉讼中将会有较大的优势。
（3）专利声明简直定
在所有研发事情竣事后 ，专利战略就基本成型了 ，一样平常会思量两个时间点 ，一是首仿药提交日 ，另一个是专利阻止期满日。在ANDA递交日前的专利 ，直接提PII声明。在递交日和阻止期满日之间的专利 ，可以思量提PIII声明。而那些晚于阻止期满的专利 ，关于晶型和制剂专利 ，若是已经顺遂规避的 ，可凭证自主研发的晶型或处方提交PIV不侵权声明 ，若是未乐陋习避 ，但有无效可能性的 ，则可以提出PIV无效声明。对
于治疗要领专利 ，除前述要领外 ，还可以提交“Litter viii Statement” ，俗称小八条声明 ，即声称所申报药品不会用于该专利所包括顺应症的治疗 ，这样也可以有用地规避原研药企业的专利。不过 ，随ANDA递交的专利声明中 ，若只有小八条声明 ，是不可以给予180天独吞期奖励的 ，还必需含有第PIV段声明。另外还需注重 ，提出小八条声明时 ，药品说明书中对应顺应症的相关信息要一并删除。
案例2：仍以盐酸芬戈莫德为例 ，在2014年中准备ANDA申报时 ，其在橙皮书中的专利信息如表2所示：
表2、芬戈莫德美国专利信息
其中 ，’565专利为治疗要领专利 ，其到期日早于30个月阻止期满日（2018年3月21日） ，可直接提出PIII声明；’229专利和’283专利 ，都晚于30个月阻止期满日 ，可以同时提出PIV声明。又由于’229专利为化合物专利 ，调研时已经剖析过 ，可接纳无效战略 ，而’283专利 ，在研发时已经规避了原研药的处方 ，可直接提出不侵权。
综上所述 ，关于美国首仿药而言 ，专利战略贯串于项目始终 ，且必需细密连系美国专利链接制度和项目开发历程来一直地举行调解 ，以期在向FDA递交ANDA资料时呈上最完善的专利声明 ，并为后期的专利诉讼创立最大的胜诉空间。
4、美国首仿药制度对中国药企的启示
果真数据显示 ，从2012年1月1日至2016年12月31日这5年间 ，全球将有631个专利药到期 ，这一征象在业内被称为“专利悬崖”[13]。原研药的“专利悬崖”给仿制药工业带来的机缘已是行业共识 ，首仿药更是成为“兵家必争”之地。从国际履向来看 ，仿制药企业通过专利挑战并取得美国首仿药资格上市 ，不但仅可为企业赢得巨额利润 ，也通过手艺和资金的积累 ，为企业下一步新药研发立异提供主要的支持与包管。因此 ，在当今医药市场多方博弈的竞争名堂中 ，我国医药企业在美国提交ANDA申请 ，开展仿制药专利挑战 ，争取180天独吞期 ，不但仅能够以较小的本钱赚取比通俗仿制药以及海内仿制药品更高额的利润回报 ，获得与辉瑞（Pfizer）、默克（Merck）、诺华（Novartis）等跨国药业巨头竞争的自动权 ，更能够迅速提升我国医药企业的综合实力 ，从而实现我国医药工业结构的周全调解。许多海内企业如东阳光药、华海药业等已经走上了美国首仿药争取的战场。
中国仿制药企业想要争取美国首仿药市场 ，首先必需要深入相识与研究美国的相关药品专利执法�；ぶ贫�；其次要重点举行目的药物的专利评估 ，凭证现实的利益权衡 ，选择合适的仿制药申请途径；再次需要企业提升自身及产品的品质。相信随着中国药企研发与手艺立异能力的一直提升、研发项目治理能力的一直优化、药物细分领域产品定位能力的一直清晰 ，以及中国药企实验“走出去”的国际化历程的刻意 ，中国药企完全可以逐步拉近与外洋大型仿制药企业的距离 ，在美国首仿药市场上分得一杯羹。
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