为指导和规范抗抑郁新药的药物临床试验，国家食物药品监视治理总局组织制订了《抗抑郁药的药物临床试验手艺指导原则》，现予宣布 。
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抗抑郁药的药物临床试验手艺指导原则
一、概述
治疗抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）的药物（以下简称抗抑郁药）是全球药物研发的热门领域之一 。在我国，抗抑郁药研发如日中天，但在临床试验设计和实验中保存诸多问题 。为更好地勉励我国抗抑郁药的立异研发，提高新药研发的质量和效率，特制订本指导原则 。
本指导原则主要适用于在我国研发的抗抑郁立异药，着重对确证性临床试验设计的思量要点提出建议，供药物研发的申办者和研究者参考 。与其他种种立异药研发有共性原则的内容，例如临床药理学研究、探索性临床试验、上市后研究的要求等，未涵盖于本指导原则的领域 。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量治理规范（GoodClinical Practice，GCP）、国际人用药品注册手艺协调会（The International Council for Harmonisation ofTechnical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他海内外已宣布的相关手艺指导原则 。
本指导原则仅代表药品羁系部分目今的看法和熟悉，不具有强制性的执法约束力 。随着科学研究的希望，本指导原则中的相关内容将一直完善与更新 。
二、基来源则
与其他立异药一样，抗抑郁药的临床研发也应本着“以说明书为目的导向”的临床研究模式 。整个临床研究妄想要设定明确的最终目的与清晰的研究路径，每个详细的临床试验应有明确的研究目的 。
在每个临床试验竣事后，应实时举行阶段性获益与危害评估，以决议终止或继续举行临床研究 。
临床试验应科学地举行设计、实验和剖析，包管试验历程规范、效果科学可靠，并完整真实地泛起在临床试验报告中 。
在设计抗抑郁药临床试验时，建议咨询有临床研究履历的精神科临床专家和统计学专家，讨论确定试验计划 。
三、确证性试验设计思量要点
（一）研究目的
抑郁症是一种常见的心境（情绪）障碍，以情绪降低、头脑缓慢、意志力减退为主要临床体现，可伴有焦虑、激越、木僵、神经病性症状和自杀行为等 。抑郁症为爆发性疾病，可单次或重复爆发，因此，抑郁症的治疗模式为全程治疗，即在充分缓解爆发期症状的同时，尽可能维持疗效以镌汰恶化或复发 。
抗抑郁立异药的药物临床试验包括两个维度 。第一，症状维度：证实药物对抑郁症焦点症状的治疗作用；或者证实在治疗焦点症状基础上对伴发症状的治疗作用 。第二，疗程维度：首先证实药物在急性期的治疗作用，然后证实药物镌汰复发的治疗作用；或者序贯性证实药物在急性期及厥后一连的治疗作用 。
（二）受试人群
建议接纳精神疾病的诊断和统计手册（The Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，DSM）诊断系统举行受试人群的筛选 。若是选择其他诊断系统，需提供选择依据 。
建议接纳基于DSM系统开发的、已被普遍验证的诊断性量表作为诊断用筛选工具，如《简明国际神经精神访谈》（Mini-internationalNeuropsychiatric Interview，M.I.N.I.） 。
建议选择中度及中度以上严重水平的抑郁症患者作为受试人群 。此类患者具有较普遍的就医及服药人群代表性，切合我国临床医疗实践 。同时，选择此类患者也可以阻止试验中太过的慰藉剂效应对药物清静有用性评价的影响 。若是选择轻度抑郁症患者，需提供选择依据 。
基于量表评分的严重水平筛选，通常“中度及中度以上”的标准是汉密尔顿抑郁量表-17项（Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD-17）评分≥18分，蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表（Montgomery–?sberg DepressionRating Scale，MADRS）评分≥22分，临床总体印象量表（Clinical GlobalImpressions Scale，CGI）评分≥4分，量表单项分的要求可凭证研究目的，在试验计划中予以明确划定 。
（三）比照药
建议凭证试验设计种别合理选择比照药 。若是接纳优效设计，比照药可以是阳性药或慰藉剂，若是接纳非劣效设计，比照药应包括阳性药和慰藉剂，即三臂试验 。在三臂试验中，慰藉剂可以作为内部质量控制的标准，包管研究效果的可靠性 。
通常，阳性比照药建议选择药理学机制相似的药物 。全新靶点/机制药物的试验，可以选择海内已上市的、临床应用普遍的、有循证证据的清静有用治疗药物作为阳性比照药 。若有原研药品，建议作为首选 。
（四）评估指标
现在，无论是在临床诊疗中照旧在药物临床试验中，对抑郁症严重水平及抗抑郁药疗效的评估尚缺乏可靠的客观指标 。使用经由验证的具有优异信效度的量表是现在通行的评估要领 。汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和蒙哥马利—艾斯伯格抑郁量表（MADRS）已被证实在中国人群中具有优异的信效度，已普遍应用于在中国抑郁症患者中开展的药物临床试验 。现在，建议在抗抑郁药临床试验中接纳以上两个量表作为主要疗效指标评估工具 。这两个量表在评估维度方面有所差别 。在试验计划中，应说明所选择的量表的合理性 。若是同时使用两个量表，在试验计划中，应说明哪个量表评分作为主要疗效指标 。
凭证研究目的、药物特征和顺应症特点等，可以选择其他量表作为次要疗效指标评估工具，如临床总体印象量表、认知功效评价量表、性功效评价量表、生涯质量评价量表、社会经济学评价量表等 。在试验计划中，应说明所选择的量表的合理性 。
通常，建议以试验视察终点相关于基线的主要疗效指标（量表评分）的转变值作为最主要的统计学剖析工具，其统计学剖析效果作为评价药物疗效的最主要的依据 。有用率、缓解率和复发率作为人群获益的指标，在药品上市后的临床诊疗实践中具有主要的指导与参照意义 。因此，基于主要疗效指标（量表评分）盘算所得的有用率、缓解率和复发率通常作为要害次要疗效指标，是评价药物疗效的支持性依据 。
有用（Response）是指治疗后抑郁症状减轻 。通常以主要疗效指标（量表评分）转变率≥50%来界说 。有用通常代表泛起了有临床意义的疗效 。若是使用其他“有用”界说，应在试验计划中剖析界说并提供依据 。
缓解（Remission）是指治疗后抑郁症状险些完全消逝或完全消逝 。通常以主要疗效指标（量表评分）抵达某个数值来界说，如汉密尔顿抑郁量表-17项（HAMD-17）评分≤7分或蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MARDS）评分≤12分 。若是使用其他“缓解”界说，应在试验计划中剖析界说并提供依据 。
复发（Recurrence）是指在本次抑郁爆发缓解后，有临床意义的抑郁症状再次泛起，被视作是新的一次抑郁爆发 。
抗抑郁药常见的清静性危害包括但不限于：自杀危害、体重与代谢异常、锥体外系反应、心血管清静性危害、性功效障碍、5-HT综合征与恶性综合征、中枢神经系统症状、血液学异常、撤药征象和药物依赖性等 。在抗抑郁药的临床试验中，建议对已知清静性危害举行监测，同时，凭证药物药理学机制及受试者特征，对潜在的其他清静性危害举行监测 。
（五）试验类型
1.短程试验
短程试验主要以证实药物在急性期阶段的治疗作用为目的 。视察期（双盲治疗期）通常需要6—8周，视察对一次抑郁爆发期的症状控制 。
2.长程试验
长程试验主要以证实药物镌汰复发的作用为目的 。视察期通常不少于6个月 。6个月并非强制划定的阻止时间点，建议凭证药物特征和研究目的，确定合理的视察期 。
通常，长程试验有以下两种设计要领：
平行比照试验：可以是短程试验的延续，即扩展期试验 。长程试验的主要疗效指标与短程试验相同 。脱落率和复发率应作为要害次要疗效指标 。
随机撤药试验：随机撤药试验分为两个试验阶段 。第一个阶段所有受试者均服用试验药物，接纳开放、非比照设计，建议一连治疗8—12周 。随后进入第二个阶段，将治疗有用（量表评分转变率≥50%）的患者随机分入试验药物组或慰藉剂组，视察两组的复发情形 。
（六）合并治疗
建议对临床试验中的合并用药举行明确严酷的划定 。
关于允许使用的合并用药，无论是试验前即可服用照旧试验中允许服用的，均应明确其使用条件，列出可接受的剂量规模及使用限期 。
心理咨询、支持性心理治疗和康复治疗等是抑郁症临床治疗中常见的辅助治疗方法 。改良电抽搐治疗（Modified Electronconvulsive Therapy，MECT）、经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）、迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）、深部脑刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）等物理治疗，以及光照治疗、音乐疗法、运动疗法、针灸等其他治疗要领也已在临床上普遍使用或最先使用（有些治疗尚未获得抑郁症治疗的顺应症） 。这些方法自己可能对缓解抑郁症状有所助益，也可能会增添慰藉剂效应，从而影响对试验药物清静有用性的客观评价，特殊是当这些方法的运用在各个研究中心间不统一时 。建议凭证药物特征及治疗定位，预先在试验计划中明确划定是否允许使用辅助治疗方法，并对试验历程中爆发的所有辅助治疗方法举行详细纪录，在试验效果剖析时，讨论其对药物清静有用性评价的影响 。
（七）数据治理和统计剖析
统计剖析妄想中应清晰形貌主要指标和次要指标的界说，包括详细视察和丈量的要领、视察时点、指标属性 。若是主要指标需要通过盘算获得，则需给出响应的盘算公式 。
临床试验的剖析数据集一样平常包括意向治疗剖析（Intentionto Treat Analysis，ITT）/全剖析集（Full Analysis Set，FAS）、切合计划集（Per Protocol Set，PPS）、清静性数据集（Safety Set，SS） 。通常，建议同时接纳FAS和PPS举行主要疗效指标的统计剖析，且要求对二者的结论举行较量剖析 。
清静性剖析的资料主要泉源于受试者的主诉、症状、体征以及实验室检查效果等 。建议对不良事务接纳统一的编码辞书举行编码，好比药事治理的标准医学术语集（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA） 。对不良事务的剖析，应按事务爆发的频数、频次和爆发率形貌，举行组间爆发率的较量 。
期中剖析的时点、详细实验方法和所接纳的α消耗函数等应当事先制订妄想并在试验计划中剖析 。关于确证性临床试验，原则上不得举行妄想外期中剖析 。
四、特殊思量
（一）特殊人群试验
1.晚年人群
抑郁症在晚年人群（天下卫生组织界说为≥65岁）中并不少见 。建议凭证药物的药理学机制，思量在抗抑郁药的临床试验中纳入部分晚年患者或者单独开展晚年患者临床试验的可能性 。
晚年患者的药代动力学和/或药效学特征有可能与成人患者保存差别 。晚年患者的给药剂量，需有可靠的研究数据予以支持 。
2.儿科人群
抑郁症在儿科人群中的临床体现与成人人群基本一致 。扩展抗抑郁药的顺应症规模至儿科人群切合临床需求 。建议凭证药物的药理学机制，思量在抗抑郁药的临床试验中纳入部分儿童和/或青少年患者或单独开展儿童和/或青少年患者临床试验的可能性 。
已批准用于成人抑郁症的药品申请用于儿童和/或青少年抑郁症患者时，请参考海内外宣布的相关指导原则 。
儿科人群的自杀危害是已知的抗抑郁药清静性危害之一，在抗抑郁药临床试验中应重视对受试者自杀危害的监测 。
儿科人群的表达能力和对病症的明确水平不如成人，在举行信息网络和报告的时间，应接纳相宜的交流手段和评估工具，如专为儿科人群开发的评估量表 。
（二）增效治疗试验
增效治疗（Augmentation Treatment）是指使用一种药物增强另一种药物的疗效，仅在单药治疗后症状缓解不充分时接纳 。通常，增效药物单独用于抑郁症治疗时没有临床意义的症状改善 。
在增效治疗试验中，应纳入对单药治疗部分有用的患者，而不应纳入完全无效的患者 。在试验计划中需对“部分有用”的判断标准举行明确划定并提供依据 。
在平行比照的短程增效治疗试验中，受试者在接受开放的基础抗抑郁药治疗的同时，随机接受增效药物或慰藉剂治疗 。在长程增效治疗试验中，可接纳类似于抑郁症单药维持疗效的随机撤药试验设计，以证实短程增效治疗的疗效能够维持 。随神秘领是：在初期基础抗抑郁药联合增效药物治疗有用的受试者（量表评分转变率≥50%）被随机分入下列两个治疗组：增效联合治疗组或基础抗抑郁药治疗组 。
（三）数据和清静监察
临床试验数据监察委员会（Data Monitoring Committees，DMCs）也称为数据和清静监察委员会（Data and Safety Monitoring Boards，DSMBs；Dataand Safety Monitoring Committees，DSMCs），由一组具备相关专业知识和履历的与试验无任何利益关系的专业职员组成，按期对试验数据举行剖析评价 。其职责是：确保受试者清静和利益；确保试验的完整性和可信性；实时、准确地将试验效果反响到申办方 。
精神疾病患者属于弱势群体，为了包管受试者的权益，同时，为了确保试验的完整性和可信性，建议在抗抑郁药的临床试验中建设DMC 。
（四）客观检测指标的应用
鉴于抑郁症病心理特征的重大性，迄今为止，还没有用于抑郁症筛查或症状评估的客观检测指标被普遍认可或被推荐使用在药物临床试验中 。可是，相关研究与探索已在逐步开展，好比药物基因组学、生物标记物、神经影像学、微生物学、神经免疫等 。
随着知识与手艺的希望，在有合理依据的条件下，可以思量在抗抑郁药早期临床研发中纳入生物标记物等客观监测指标 。
五、参考文献
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10.CDE.治疗抑郁症药物临床评价的思量要点.2013年1月
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