癌症免疫疗法就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与扫除肿瘤的一种治疗要领，包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。近几年，癌症免疫疗法的好新闻一直，现在已在多种肿瘤如玄色素瘤，非小细胞肺癌、肾癌和前线腺癌等实体瘤的治疗中展示出了强盛的抗肿瘤活性。癌症免疫疗法由于其卓越的疗效和立异性，在2013年被《科学》杂志评为年度最主要的科学突破。
不过，癌症免疫疗法仅对部分患者有用果。近年来，科学家们先后发明许多因素影响癌症免疫治疗效果，好比肠道细菌的组成；树突细胞的抗原呈递能力；T细胞的增殖能力；特定的免疫细胞类型，如骨髓衍生性抑制细胞、调理性T细胞（Treg）、自然T细胞和CD14+CD16-HLA-DRHi免疫细胞；染色质重塑复合物缺乏；HLA基因型；等等�；诖�，小编针对这方面近年来取得的希望，举行一番梳理，以飨读者。
1、使用模拟抗原呈递细胞的生物质料支架增进T细胞高效增殖
doi:doi:10.1038/nbt.4047
免疫学家和肿瘤学家正在使用过继细胞转移手艺，使用人体的免疫系统来对抗癌症和其他疾病。在正常的免疫反应中，一种被称作T细胞的白细胞经另一种被称作抗原呈递细胞（APC）的免疫细胞的指导后扩大它们的数目，并且坚持存活。过继细胞转移程序正是在作育皿中模拟这一历程，即从患者身上取出T细胞，让它们滋生，有时对它们举行基因修饰，然后将它们移植回患者体内，这样它们就能够找到并杀死癌细胞。然而，这些程序通常需要数周的时间才华爆发大批量的治疗性T细胞，其中这些T细胞的数目是很是重大的，并且它们的活性要足以消除它们的靶细胞。
现在，在一项新的研究中，由美国哈佛大学怀斯生物启发工程研究所和约翰-保尔森工程与应用科学学院的David Mooney教授向导的一个研究团队报道了一种基于替换质料的T细胞扩增要领，这可能资助战胜这些障碍。使用一种模拟APC的生物质料支架，这些研究职员实现了比现有要领更好地增进小鼠和人类原代T细胞增殖；并且他们在经由表达嵌合抗原受体的T细胞（CAR-T细胞）治疗的小鼠淋巴瘤模子中证实了这种要领的潜力，其中这些CAR-T细胞经由基因刷新后靶向破损淋巴瘤细胞。相关研究效果于2018年1月15日在线揭晓在Nature Biotechnology期刊上，论文问题为“Scaffolds that mimic antigen-presenting cells enable ex vivo expansion of primary T cells”。
T细胞三维透视图，图片来自CC BY 3.0, Blausen.com staff。
为了设计一种模拟APC的支架，这些研究职员首先将白细胞介素2（IL-2）---一种由APC爆发的因子，能够延伸相关的T细胞存活---装载在细小的介孔硅棒（mesoporous silica rods, MSR）中。他们随后使用形成薄薄的类似于APC的外膜的支持性脂质双层（SLB）的脂质包被MSR，接着使用一对激活T细胞的抗体对这种支持性脂质双层举行功效化处置惩罚，这样这些抗体在脂质层中移动并且能够连系T细胞外貌上的受体/辅助受体分子。在作育基中，三维支架通过MSR沉降和随机群集而自觉形成，并且爆发足够大的孔从而允许T细胞进入、移动和群集，从而提供让它们增殖的信号。
在举行一系列的并行较量中，Mooney团队证实模拟APC的支架的性能优于商业上可获得的增殖珠（Dynabeads），这些增殖珠目今用于临床过继细胞转移要领中。论文第二作者、Mooney 实验室研究生David Zhang 说，“在单剂量注射中，APC模拟支架导致小鼠和人类的原代T细胞增殖增添了2～10倍。另一个优势是，APC模拟支架能够让我们调解在想要的免疫反应中施展差别作用的T细胞亚群的比例，在未来这可能会增添它们的功效。”
2.抗原呈递细胞中的PD-L1表达或可展望哪些患者受益于癌症免疫治疗
doi:10.1172/JCI96113
在一项新的研究中，Zou和同事们针对这个问题提供一个主要的线索。相关研究效果于2018年1月16月在线揭晓在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文问题为“Host expression of PD-L1 determines efficacy of PD-L1 pathway blockade–mediated tumor regression”。
这些研究职员研究了患有结肠癌、卵巢癌、玄色素瘤和肺癌的小鼠，以便明确卵白PD-L1的表达怎样影响对PD-L1阻断作出的反应。这是免疫治疗药物的要害靶标。他们发明了抗原呈递细胞---在肿瘤微情形和周围的淋投合中发明的巨噬细胞和树突细胞---中的一个要害环节。
在这项新的研究中，这些研究职员研究了来自接受免疫疗法治疗的玄色素瘤和卵巢癌患者的组织样本。在这两种癌症中，他们发明表达PD-L1的抗原呈递细胞所占的比例与对治疗作出的客观临床反应之间保存着关联。
3.增进癌症治疗的新型免疫疗法
doi:10.1038/nmeth.4579
最近，来自EPFL的研究者们构建出了一种新的分子，该分子能够资助免疫系统识别以及杀伤肿瘤细胞。相关效果揭晓在最近一期的《Nature Methods》杂志上。
来自EPFL的研究者们设计出了人工的受体分子EVIR（extracellular vesicle-internalizing receptors），这一设计能够确保树突状细胞选择性地捕获切合患者体内现真相形的抗原分子。首先通过吧EVIR嵌入到树突状细胞中，让其识别'外泌体'中的卵白质。
通过成像的手段，作者发明EVIR能够增进肿瘤抗原从外泌体外貌向树突状细胞膜上转运�；谏鲜鲂Ч�，作者以为这一发明为设计更为高效的肿瘤免疫疗法提供了新的偏向。
4.新型免疫疗法增强人体杀死癌细胞的能力
doi:10.1016/j.cell.2017.12.026
现在，在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学的研究职员报道了一个避开癌症的�；ば云琳隙沟妹庖呦赴菀淄瓿伤堑氖虑榈囊�。这种要领着重关注被称作骨髓衍生性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）的免疫细胞，并且似乎能够破损小鼠中的多种差别的癌症类型。再者，来自这种治疗要领的首个临床试验的效果展现出它有用地激活杀死癌细胞的免疫细胞。相关研究效果于2018年1月11日在线揭晓在Cell期刊上，论文问题为“LXR/ApoE Activation Restricts Innate Immune Suppression in Cancer”。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.12.026。
当这些研究职员发明了激活ApoE表达的药物在那些具有康健免疫系统的小鼠中比在那些没有康健免疫系统的小鼠中能够越发有用时，事情就最先变得越发有趣了。除了抗肿瘤转移作用之外，这些药物似乎通过降低这些小鼠中的MDSC水平来影响免疫反应，并因此激活抗肿瘤的T细胞，随后这些T细胞能够破损癌症。论文第一作者、Sohail Tavazoie实验室会见科学家Masoud Tavazoie说，“这些发明提醒着激活ApoE通路可能增强对抗癌症的免疫反应。”
在目今的这项新的研究中，这些研究职员给予患有差别类型癌症的小鼠一种被称作RGX-104的化合物，其中已知这种化合物诱导身体爆发ApoE。经证实这种化合物高效地对抗多种肿瘤类型，特殊是肺癌、肾癌、卵巢癌和乳腺癌，以及玄色素瘤和胶质母细胞瘤。它杀死了这些小鼠中的MDSC，并且他们证实杀死这些细胞允许其他的免疫细胞进入和摧毁癌症。
5、特定肠道共生细菌能够提高癌症免疫疗法的治疗乐成率
doi:10.1126/science.aao3290; doi:10.1126/science.aar2946
基于抗PD-1抗体的免疫疗法已经对癌症治疗爆发重大影响，可是仅让一部分患者受益。导致差别患者之间泛起差别治疗反应的一个缘故原由可能是患者的差别的微生物组组成。在临床前小鼠模子中已经证实，微生物组组成影响抗肿瘤免疫反应和免疫治疗的疗效。Vyara Matson等人通过将针对选定细菌的16S核糖体RNA基因测序、宏基因组鸟枪法测序和定量聚合酶链式反应整合在一起，剖析了来自接受免疫疗法之前的转移性黑素瘤患者的基准粪便样品。这些作者们视察到共生微生物组成与临床反应之间保存着显著的关联性。在对免疫疗法作出反应的转移性黑素瘤患者中更为富厚的细菌物种包括长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、产气柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎肠球菌（Enterococcus faecium）。未来自对免疫疗法作出反应的转移性黑素瘤患者的粪便质料移植到无菌小鼠中能够更好地控制肿瘤、增强T细胞功效和实现更大的抗PD-L1抗体药物的疗效。这些的研究效果提醒着共生微生物组（commensal microbiome）可能对人类癌症患者的抗肿瘤免疫反应爆发着主要的影响。
6.肠道细菌影响免疫疗法对抗上皮性肿瘤的效果
doi:10.1126/science.aan3706; doi:10.1126/science.aar2946
在一项新的研究中，来自法国的一个研究团队剖析了249名接受了抗PD-1免疫治疗的肺癌、肾癌等多种上皮性肿瘤的患者，其中有69名患者在免疫治疗最先之前或刚最先时，接受了抗生素治疗 。他们发明这些接受抗生素治疗的患者对这种免疫治疗药物爆发原发耐药性，很快就泛起癌症复发，并且具有更短的存活期。这就说明抗生素治疗极大地影响免疫治疗的效果：抗生素抑制这种免疫治疗药物给晚期癌症患者带来的临床益处，并且这种原发性耐药是由于异常的肠道微生物组组成导致的。相关研究效果于2017年11月2日在线揭晓在Science期刊上，论文问题为“Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors”。
为了寻找其中的因果机制，这些研究职员对这种免疫疗法作出反应的癌症患者和未作出反应的癌症患者的肠道微生物组举行较量。他们发明一种被称作Akkermansia muciniphila的有益细菌的 相对品貌与癌症患者对这种免疫疗法作出的临床反应相关联。在此之前，人们已发明这种细菌具有预防肥胖和糖尿病的作用。在这项新的研究中，他们发明它能够增强这种免疫疗法的效果。 随后，这些研究职员未来自对这种免疫疗法作出反应的癌症患者和未作出反应的癌症患者的粪便微生物组移植到无菌的或者接受抗生素治疗的小鼠体内，发明那些接受来自对这种免疫疗法作 出反应的癌症患者的粪便微生物组移植的小鼠对这种免疫疗法作出的反应获得更好的改善。别的，那些接受未作出反应的癌症患者的粪便微生物组移植的小鼠口服这种有益细菌增补剂后也能 够通过将CCR9+CXCR3+CD4+ T细胞招募到肿瘤床中，以一种依赖于IL-12的方法恢复对这种免疫疗法作出的反应。这些效果再次批注肠道微生物组调理着癌症免疫疗法的效果。
7.肠道细菌调理玄色素瘤对免疫疗法作出的反应
doi:10.1126/science.aan4236; doi:10.1126/science.aar2946
在一项新的研究中，来自美国德州大学MD安德森癌症中心的研究职员报道生涯在人肠道中的细菌能够怎样影响癌症对免疫疗法作出的反应，这为刷新治疗的研究开发新的途径。相关研究效果 于2017年11月2日在线揭晓在Science期刊上，论文问题为“Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients”。 通太过析转移性玄色素瘤患者的 粪便样品来评估这些患者的肠道微生物组，这些研究职员发明若是这些患者含有越发多样化的肠道细菌群体或者大宗的某些细菌，那么他们接受抗PD1免疫检查点阻断治疗后能够在更长的时间 内控制他们的疾病。
免疫检查点阻断药物会激活人体自身的免疫系统来攻击癌细胞，从而让约莫25%的转移性玄色素瘤患者受益，可是这些免疫治疗反应并不总是长期的。为了评估肠道微生物组的影响，Wargo和 同事们剖析了接受抗PD1免疫治疗的患者的粪便样品和口腔拭子（buccal swab），其中口腔拭子是来自面颊内的组织样品，而抗PD1免疫治疗阻断T细胞外貌上的对免疫系统起着抑制作用的PD1 卵白。他们开展16S rRNA测序和全基因组测序来确定口腔拭子和粪便微生物组的多样性、组成和功效潜力。
效果批注对抗PD1免疫治疗作出反应的患者（肠道中具有较高的有益的梭菌/瘤胃球菌水平）具有更多的T细胞进入到肿瘤中和更高水平的杀死异常细胞的循环T细胞。那些具有更高拟 杆菌水平的患者具有更高水平的循环调理性T细胞、髓源抑制性细胞（myeloid derived suppressor cells）和削弱的细胞因子反应，从而抑制抗肿瘤免疫反应。
最后，这些研究职员通过粪便微生物组移植（fecal microbiome transplant, FMT）未来自对抗PD1免疫治疗作出反应的患者和不作出反应的患者的粪便微生物组移植到无菌的小鼠中。那些接 受来自作出反应的患者的粪便微生物组移植的小鼠具有显著下降的肿瘤生长和更高水平的有益T细胞和更低水平的免疫抑制性细胞。当接受免疫检查点阻断治疗时，它们也具有更好的治疗效果 。
8.展现出玄色素瘤对抗免疫治疗之谜
doi:10.1126/science.aao1710
癌症科学家面临的一个紧迫的问题就是为什么免疫疗法在一些患者中取得了显著的效果，但对大大都患者是没有用果的。现在，来自美国达纳-法伯癌症研究所的两个研究小组自力地发明了癌细胞中的一种影响着它们是否对被称作免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物爆发对抗力或作出反应的遗传机制。这些发明展现出潜在的新型药物靶标，并且有可能将免疫治疗的益处延伸到更多的患者和更多的癌症类型。相关研究效果于2018年1月4日在线揭晓在Science期刊上，论文问题为“A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing”。
图片来自Yueyao Zhu and Wei Guo。
这个研究小组都发明了对免疫检查点抑制剂的对抗作用受到一组调理着DNA在细胞中怎样包装的蛋鹤爆发的转变的严酷控制。这组被称作染色质重塑复合物的卵白是SWI/SNF；它的组分是差别的基因编码着的，其中包括ARID2、PBRM1和BRD7。SWI/SNF的作用是翻开细密纠葛的DNA片断，这就使得它的蓝图能够被细胞读取，从而激活某些基因表达。他们判断出SWI/SNF染色质重塑复合物的PBAF亚型加入对抗免疫T细胞的陕作用。
当PBRM1基因在实验中被敲除时，这些玄色素瘤细胞对T细胞爆发的滋扰素-γ变得越发敏感，并且作为应答，爆发招募更多的对抗肿瘤的T细胞进入肿瘤中的信号分子。据这些研究职员所称，PBAF复合物中的另外两个基因ARID2和BRD7也在一些癌症中爆发突变，并且这些癌症，如缺乏ARID2功效的玄色素瘤，可能也对免疫检查点抑制剂作出更好的反应。
9.展现转移性肾癌对抗免疫检查点抑制剂治疗机制
doi:10.1126/science.aan5951
关于癌症科学家来说，一个迫切的问题就是为什么免疫疗法在一些患者中取得了显著的效果，但对大大都患者是没有用果的。现在，来自美国达纳-法伯癌症研究所的一个研究小组发明了癌细胞中的一种影响着它们是否对被称作免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物爆发对抗力或作出反应的遗传机制。这些发明展现出潜在的新型药物靶标，并且有可能将免疫治疗的益处延伸到更多的患者和更多的癌症类型。相关研究效果于2018年1月4日在线揭晓在Science期刊上，论文问题为“Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma”。
由Van Allen和Choueiri向导的一个研究小组追求诠释为何一些患有转移性肾透明细胞癌（clear cell renal cell cancer, ccRCC）的患者从阻断PD-1检查点的免疫检查点抑制剂治疗中获得临床益处，有时甚至是长期的临床益处，而其他的患者则不会云云。
为了寻找ccRCC肿瘤中的影响免疫治疗反应或对抗性的其他特征，这些研究职员使用全外显子组DNA测序手艺剖析了在一项临床试验中接受免疫检查点抑制剂纳武单抗（nivolumab）治疗的35名ccRCC患者的肿瘤样品。他们也剖析了另一组63名接受类似药物治疗的转移性ccRCC患者的样品。
当对测序数据举行分类和细化时，这些研究职员发明受益于这种免疫治疗药物且具有更长的无希望生涯期的患者是那些缺乏功效性PRBM1基因的患者。（约莫41%的ccRCC患者具有非功效性的PRBM1基因）。这个基因编码卵白BAF 180，该卵白是染色质重塑复合物SWI/SNF的PBAF亚型的一个亚基。PBRM1基因功效损失导致ccRCC癌细胞增添表达其他的基因，包括加入免疫系统激活的基因通路IL6/JAK-STAT3。
10.患者HLA基因型影响免疫检测点抑制剂的疗效
doi:10.1126/science.aao4572
被称作免疫检测点抑制剂（immune checkpoint inhibitor）的新药能够恢复对癌细胞的识别，从而导致对许多癌症类型爆发显著的反应。但不是每名患者都会爆发反应。在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学赫伯特-欧文综合癌症中心和纪念斯隆-凯特琳癌症中心等研究机构的研究职员一直试图明确其中的缘故原由，最终发明患者自身的基因怎样能够在对免疫治疗药物作出的反应中施展着作用。相关研究效果于2017年12月7日在线揭晓在Science期刊上，论文问题“Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy”。论文通讯作者为纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Naiyer Rizvi博士和哥伦比亚大学赫伯特-欧文综合癌症中心的Timothy Chan博士。
图片来自National Institutes of Health。
涉及的基因属于人白细胞抗原（HLA）系统，即一种编码着免疫系统用来识别哪些细胞属于自身哪些细胞不属于自身的卵白的基因复合体。HLA基因具有许多可能的变异，从而允许每小我私家的免疫系统对种种各样的外来入侵者作出反应。HLA系统将病毒或肿瘤的片断带到细胞的外貌上，从而使得该细胞能够被免疫系统破损。
这项新的研究探讨了1535名接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者，并发明具有更多的HLA基因版本（即具有更大的HLA基因多样性）对这种治疗更好地作出反应。
这项研究也证实具有较低的HLA多样性和较少的肿瘤突变的癌症患者并不那么好地对免疫检查点抑制剂作出反应。Rizvi博士和Chan博士之前一起证实细胞遭受损伤的水平和类型与对这些药物作出的反应保存着关联（Science, 03 Apr 2015, doi:10.1126/science.aaa1348），而这项新的研究则将患者的HLA与肿瘤遗传密码关联在一起。
11.有数免疫细胞影响癌症免疫治疗效果
doi:10.1126/sciimmunol.aan4631
自然T细胞在癌症爆发历程中的功效并不清晰，部分缘故原由是由于效应T细胞能够直接调控肿瘤免疫反应的历程，因此研究者们将更多的精神放在后者上面，别的，自然T细胞在肿瘤微情形中的比例很少。
在最近这项揭晓在《science Immunology》杂志上的一篇文章中，作者等人发明肿瘤的代谢历程会影响自然T细胞的活性。肿瘤细胞往往需要大宗的葡萄糖，而葡萄糖的代谢会爆发乳糖。乳糖关于自然T细胞的功效具有负面的租用。一旦乳糖水平过高，T细胞将会受到严重的损伤，甚至导致殒命。
现在，展望癌症免疫治疗效果的研究重点都在影象T细胞以及效应T细胞上，而这一新型的研究在提供了另外的可能。
12.特定免疫细胞活性能够限制免疫疗法的效果
doi:10.1038/ni.3868
最近，研究者们发明了一类要害免疫细胞的特殊功效，或许能够诠释癌症免疫疗法的局限性。
Treg细胞是免疫系统中起着抑制免疫反应活性的作用。在正常情形下，T细胞能够对抗外界侵染，而在使命完成之后，Treg细胞则会释放信号终止免疫反应。癌症的免疫治疗是通过提高免疫系统的活性来对抗癌症，而Treg抑制免疫细胞的活性则能够限制癌症免疫疗法的效果。然而，临床试验批注纯粹地扫除体内的Treg细胞并没有增强癌症免疫疗法的效果，而其中的缘故原由而并不清晰。
凭证最近揭晓在《Nature Immunology》杂志上的一篇文章，作者以为扫除Treg细胞并不即是阻止了它们所有的抑制活性。当Treg细胞殒命的时间，它们不但不会失效，并且会变得越发有抑制能力，因此细胞殒命后整个免疫抑制的机械仍在运转。
而最近这项研究则批注，当Treg细胞殒命之后，他们仍会释放出大宗的小分子代谢产品 ATP，通例情形下ATP能够资助机体供能，而殒命后的Treg细胞则会快速地将ATP转化为腺嘌呤，腺嘌呤进一步靶向T细胞批注的一类受体，进而影响T细胞的正常功效。
13、肿瘤免疫治疗有没有用？看看这个标记物就知道！
doi:10.1038/nm.4466
现在，免疫治疗可以有用治疗黑素瘤和肺癌，这种要领主要通过使用机体正常情形下用于检测病原体和有害物质的免疫系统的功效抵达肿瘤靶向治疗的目的。研究职员可以用特殊的抑制剂激活免疫细胞，使它们找出肿瘤细胞并扫除它们。这种方法可以使原本很弱的免疫反应爆发，甚至可以检测和扫除转移性癌细胞。免疫治疗可以控制50%的病人的肿瘤希望，甚至可以治愈癌症。 可是有一半的病人不但对免疫治疗无反应，还要遭受免疫治疗带来的副作用。来自苏黎世大学和苏黎世大学医院的一组研究职员使用了新要领以找出哪些病人可能对免疫治疗爆发阳性反应。研究职员现在可以找出血液中展望免疫治疗是否有用的生物标记物。
剖析细胞之后，研究职员与瑞士生物信息研究所的研究职员一起剖析了数据，以找出可以展望治疗效果的分子模式。“令人惊讶的是，我们在免疫治疗之前就视察到血液中保存微弱的抗癌免疫反应，我们发明这个分子模式是CD14+CD16-HLA-DRHi免疫细胞，”Burkhard Becher说道。为了利便判断，生物标记物应该容易检测，而事实上古板的要领就可以在数秒内剖析凌驾30小我私家的血液样品。
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