抗体药物偶联物（ADC）是近年来肿瘤治疗研究的焦点 。ADC 的作用机制很重大，通常需要药物内化，然后举行细胞内处置惩罚和有用载荷释放 。与肿瘤学中使用的许多标准疗法差别，ADC 必需作用于肿瘤细胞才华获得最佳效果 。ADC 的药效学特征使其特殊适适用于治疗难治性癌症 。以是，ADC理所虽然地成为肿瘤学中增添较快的药物种别之一 。
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ADC药物简介
现在，许多 ADC药物已显示出治疗难治性癌症的活性，从而获得了众多差别顺应症的批准 。然而，它们的更普遍应用受到种种挑战的限制，包括毒性、展望性生物标记物等等 。ADC 的功效取决于抗体特异性、毗连子特异性和有用载荷特异性因素，每个因素影响着 ADC 与肿瘤各组分及肿瘤微情形 (TME) 之间重大的相互作用 。
近几年，ADC 药物一直取得突破性希望 。ADC 药物的研发也进入了黄金时代 。未来 5-10 年 ADC 药物的全球市场销售额将会抵达近200亿美元 。
ADC结构及作用机制
抗体药物偶联物 (ADC) 包括三个主要因素：抗体(antibody)、毗连子 (linker)和有用载荷 (payload) 。
ADC药物结构[1]
ADC 作用的典范模子假设如下：mAb 与目的抗原的连系，随后内化，经内体运输进入溶酶体，在溶酶体中ADC的毗连子或抗体部分降解并释放出有用载荷，有用载荷则进一步施展作用爆发细胞毒性进而杀死肿瘤细胞 。但现真相形更为重大，并且 ADC 之间保存显着差别 。
ADC药物作用机制[1]
抗体
基于抗体的药物泛起使得癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病、良性血液病和骨骼疾病等多种疾病的治疗取得了实质性希望 �？固迤虾退匾煨钥固逦⒁炝品ㄌ峁┝撕苡星绷Φ闹瘟圃毒� �？固逍枰愀咛匾煨浴⑶堪械懔的芰Α⒌兔庖咴浴⒌徒恢从钚�，以抵达肿瘤细胞对ADC药物更高效的摄入和ADC药物在血清中更长的半衰期 。免疫球卵白 G (IgG) 是ADC 中使用的主要抗体骨架 。以是，临床和临床前研究的ADC药物通常选择IgG作为靶向目的抗原的抗体 。
IgGs 可分为四个亚型：IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4 。其中， IgG1由于能够较好地平衡长血液半衰期和强免疫激活的关系，并且有着较高的自然品貌，是被研究和接纳最多的ADC抗体 。IgG4由于较低的免疫激活效应也经常被接纳在一些对免疫原性反应要求较高的ADC药物设计中 。
差别IgG比照[2]
有用载荷（Payloads）
早期的
ADC药物设计旨在携带具有已知抗癌活性的古板化疗药物，例如甲氨蝶呤、多柔比星或长春花生物碱 。然而，这些 ADC 并不比它们的小分子细胞毒性药物更有用，有时需要极高的活性剂量，这反而增添了毒性 。数据批注，只有很小一部分肿瘤靶向的 mAb 的给药剂量抵达肿瘤组织（约莫 0.1%），这意味着需要具有更大细胞毒性的有用载荷才华实现治疗效果 。对携带高效化疗药物（如澳瑞他汀类、卡奇霉素类、美登素类和喜树碱类似物）的 ADC 举行实验，这些高效化疗药物在亚纳摩尔浓度下可能具有细胞毒性 。
ADC 药物的有用载荷[2]
小分子药物的选择
澳瑞他汀包括单甲基澳瑞他汀 E (MMAE) 和单甲基澳瑞他汀 F (MMAF)，它们是微管去稳固剂 �？ㄆ婷顾�，如奥佐米星，是一种 DNA 连系化合物，可导致双链 DNA 断裂 。美登素类化合物，例如 DM1，泉源于美登素，并与微管卵白连系，从而破损微管动态不稳固性 。喜树碱类似物，包括依喜替康衍生物 DXd 和伊立替康代谢物 SN-38，可抑制拓扑异构酶 I (TOPO1)，导致 DNA 断裂 。
现在选择小分子药物时首先要求小分子药物 IC50值低至纳摩尔级别以致皮摩尔级别 。除需要较低的 IC50值以外，通�；剐枰》肿右┪锘拱ㄒ韵录傅悖�
1.在与抗体偶联后不易引起ADC药物爆发群集以包管在体内拥有较长的循环时间；
2.自己以及形成后的ADC药物需具有较低的免疫原性；3.在水溶液（血液）中足够稳固且具有合适的反应位点通过毗连子与抗体偶联，偶联后仍然能够包管其生物活性；5.可以通过相对具有经济效益的历程合成 。
毗连子（Linkers）
自 ADC 开发早期以来，Linker 手艺取得了长足的前进 。Linker的设计具有双重目的：
1、确保当药物在血浆中循环时，细胞毒性有用载荷仍然牢靠地附着在抗体部分上 。在血浆中不稳固的毗连子可能会过早释放有用载荷，导致太过的全身毒性和肿瘤部位抗原接适时有用载荷的转达镌汰 �Ｋ剂康叫矶� ADC 携带具有毒性特征的高效细胞毒性有用载荷，这使得它们不适合全身给药，因此这个问题尤其主要 。
2、确保有用载荷在肿瘤内有用释放，尤其是在癌细胞内 。不可准确转达其有用载荷的 ADC 则失去了相关于裸抗和古板细胞毒性药物的奇异优势 。
理想的毗连子应在血液循环中十分稳固，以阻止小分子毒素提前释放损伤正常的组织或细胞 。同时，在肿瘤细胞内需能快速且有用地释放有用载荷 。
毗连子主要有两种类型：可裂解型 (cleavable)和不可裂解型 (non-cleavable) 。
可裂解型的毗连子又可以分为：酸可裂解的、可还原的和卵白酶可裂解的 。
不可裂解毗连子的实例包括硫醚毗连子（如在 T-DM1 中使用）和基于马来酰亚胺的毗连子（如在 Belantamab mafodotin 中使用） 。在现实使用中，可裂解毗连子在循环中体现出差别水平的稳固性，并且会随着时间在血浆中降解 。相比之下，不可裂解的毗连子在血浆中往往更稳固，但依赖于整个抗体 - 毗连子构建体的溶酶体降解来释放其有用载荷，通常导致有用载荷上带电氨基酸的保存，这可能会影响其作用或细胞通透性 。
ADC 药物的毗连子[2]
尊龙凯时可以对高细胞毒的分子设计以糖取代 PEG 为水溶性的毗连子（Linker），能快速制备高细胞毒的化合物、双功效团的毗连子，实现快速与毒素、抗体毗连 。
药物抗体比（DAR）
药物抗体比 (DAR) 是毗连到每个 mAb 的有用载荷部分的平均数目，可通过HPLC-MS等测试要领获得 。DAR对药物药理学和活性有影响，DAR值对ADC药物研发后期阶段是必不可少的 。ADC药物在体内循环历程中被肿瘤细胞摄入数目有限，因此通常较高的DAR有利于提高效力 。然而ADC药物中接纳的小分子药物有着较强的疏水性，DAR值过高时会引起ADC药物群集，导致在体内循环半衰期镌汰以及毒副作用提高，这就导致过高的DAR不可取，临床前和临床用ADC一样平常DAR值在2-8规模 。为获得更高DAR以及均一性的ADC药物，可通过基因工程对抗体举行刷新使抗体具有数目牢靠并且高效的反应位点用于偶联小分子药物 。
药物抗体比 (DAR)[3]
总结与展望
ADC 作为一种新型靶向的抗癌药物，连系抗体和小分子药物两者优点，拥有重大的市场远景 。随着抗体的生长、毗连子一直的优化、高活性载荷的掘客和偶联手艺的一直完善，高效低毒的 ADC 药物将会一直涌现 。若是能够更好地明确和使用 ADC 与肿瘤相互作用的玄妙之处，则ADC手艺的真正潜力会更好地施展和更普遍地应用，最终可能对肿瘤患者的治疗爆发厘革性影响 。
参考文献
[1] Kyoji Tsuchikama,et al. Antibody-drug conjugates: recentadvances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018Jan;9(1):33-46.
[2] Joshua Z Drago,et al. Unlockingthe potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Jun;18(6):327-344.
[3]Dan Lu, et al. Semi-mechanistic Multiple-Analyte Pharmacokinetic Model foran Antibody-Drug-Conjugate in Cynomolgus Monkeys.Pharm Res. 2015Jun;32(6):1907-19.
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