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前线腺癌 (PCa) 是男性最常见的癌症之一。 去势对抗性前线腺癌（CRPC）也称为激素对抗性或激素非依赖性前线腺癌，是指经由首次一连雄激素剥夺治疗(ADT)后疾病依然希望的前线腺癌。转移性去势对抗性前线腺癌(mCRPC)具有高危害和致命性，且到现在为止还无法治愈。
雄激素受体拮抗剂，例如恩杂鲁胺(Enzalutamide)，阿帕鲁胺 (Apalutamide) 和达洛鲁胺 （Darolutamide），可有用治疗转移性去势对抗性前线腺癌。 但用这些雄激素受体拮抗剂治疗的患者最终会生长出耐药性。而在大大都抗雄激素受体拮抗剂具有抗性的肿瘤中，雄激素受体信号仍然具有功效性，并依然增进肿瘤的生长和希望。雄激素受体拮抗剂的主要抗性机制包括雄激素受体基因扩增，突变及表达等。 因此，迫切需要新的治疗战略，来有用地靶向肿瘤中的雄激素受体信号。
PROTAC是具有三个化学元素的异双功效小分子：两种连系配体，一种特异性于靶卵白，另一种特异性于E3泛素毗连酶，以及毗连这两种配体的毗连链。PROTAC可通过泛素-卵白酶系一切降解靶卵白。与古板抑制剂的竞争性和占位驱动的历程差别，PROTAC在其作用方法上是催化性的，可以在低袒露量下也增进靶卵白质降解。 PROTAC降解目的致病卵白并调理相关信号通路，这是古板小分子抑制剂或激活剂无法实现的。 作为一种高效的新手艺，PROTAC已经在学术界以及制药和生物手艺行业引起了极大的关注。
基于PROTAC的雄激素受体降解剂是一种双功效小分子，由与雄激素受体合的雄激素受体配体组成，以及与E3毗连酶复合物连系并召募E3毗连酶复合物的配体，通过Linker毗连在一起。
ARV-110是进入人类临床试验的第一个雄激素受体PROTAC降解剂，具有优异的临床活性和清静性。 ARV-110是一种首创的、口服有用的选择性雄激素受体降解剂。 ARV-110作用于LNCAP和VCAP细胞系，在低nM浓度下即可抑制细胞生长。同时在举行体内研究时发明，使用ARV-1110和Enzalutamide对携带AR+前线腺癌异种移植模子的小鼠举行口服给药时，ARV-1110比Enzalutamide抑制肿瘤生长更有用。 且临床数据批注，ARV-1110的耐受性优异，有用镌汰了患者肿瘤组织中的雄激素受体卵白。 ARV-110的数据批注，雄激素受体PROTAC降解剂有望为AR+ MCRPC治疗的新疗法提供新的疗法。
在这项研究中，研究职员设计合成并评估了一系列雄激素受体PROTAC降解剂，其中 ARD-2585 是最有潜力的一个。
ARD-2585 是一种口服有用的雄激素受体PROTAC降解剂。ARD-2585 在具有 AR 基因扩增的 VCaP 细胞系和携带 AR 突变的 LNCaP 细胞系中 DC50 值抵达 ≤0.1 nM 。ARD-2585 有用抑制 VCaP 和 LNCaP 细胞生长，IC50 值划分为 1.5 和 16.2 nM，并在小鼠中具有精彩的药代动力学和口服生物使用度 (51%)。ARD-2585 在抑制 VCaP 肿瘤生长方面比 Enzalutamide 更有用，且不会对小鼠造成任何毒性迹象。以是，ARD-2585 是一种有前途的雄激素受体降解剂，可用于治疗晚期前线腺癌。
ARD-2585化学结构
科研职员接下来测试了 ARD-2585 在 VCaP 异种移植肿瘤模子中的抗肿瘤活性，比照组为 Enzalutamide。ARD-2585 按 10、20 和 40 mg/kg 三种剂量给药均有用抑制肿瘤生长。在治疗竣事时 (第 37 天)，与空缺比照组相比，ARD-2585 抑制肿瘤生长划分达54.9%、74.3% 和 65.9%。相比之下，Enzalutamide (40 mg/kg) 抑制肿瘤生长为 45.0%。以是，ARD-2585 (20 和 40 mg/kg）在抑制肿瘤生长方面比 40 mg/kg 的 Enzalutamide 更有用。同时，ARD-2585 和 Enzalutamide 均具有优异的耐受性，且在整个实验时代均未引起动物体重减轻或其他毒性迹象。
ARD-2585在VCAP异种移植瘤模子的药效研究（Enzalutamide作为阳性比照）
研究职员通过尊龙凯时在在五种差别种属 (小鼠、大鼠、犬、猴和人)中测试了ARD-2585的血浆稳固性。 ARD-2585在五种种属中均具有精彩的血浆稳固性（T1/2> 120分钟）。 实验在小鼠，大鼠，犬，猴和人离体组织中研究了ARD-2585的体外稳固性。
将待测化合物消融在DMSO中，终浓度为10 mM，然后在0.1 M缓冲液中稀释至10 μM。 将90 μL在37°C下预热的血浆添加到96孔板中，然后用10μL 10μM待测化合物举行加标，使待测化合物的终浓度为1 μM。将加标血浆样品在37°C下孵育2小时。 通过添加400 μL含有IS的乙腈使反应在0、5、15、30、60和120分钟处终止。淬火后，置于600 rpm转速的摇床上，并在LC/MS剖析之前贮存于-20°C。 在LC/MS剖析之前，样品在室温解冻，并以6000 rpm转速离心20分钟。 将每个孔中的100μL上清液转移到含有100μL水的96孔样品板中举行LC/MS剖析。Procaine用作小鼠、犬、猴和人血浆稳固性研究的标准比照，Benfluorex用作大鼠血浆稳固性研究的标准比照。
ARD-2585（Compound 43）是一种很是有用的雄激素受体降解剂。 研究职员评估了六种化合物小鼠的药代动力学。 其中，ARD-2585和Compound 45静脉内给药后具有精彩的药物漫衍体积（VSS=1.8-2.1 L/kg），较长的半衰期（T1/2=5.5-7.5 h），且扫除速率缓慢（Cl= 0.2-0.3 L/h/kg）。ARD-2585 (5 mg/kg) 举行口服给药，Cmax抵达1140 ng/mL，AUC为8254 h*ng/mL。 ARD-2585(3 mg/kg) 举行口服给药，Cmax抵达484 ng/mL，AUC为8637 h*ng/ml。 ARD-2585的口服生物使用度为51％。
研究职员进一步使用ARD-2585 (20 mg/kg)对携带VCAP异种移植肿瘤的小鼠举行单个口服给药，研究药物在组织中的漫衍。数据批注，与其精彩的PK曲线一致，ARD-2585普遍漫衍在组织中。
PROTAC 为新药研发的漫漫征程翻开了一个新的篇章。 PROTAC引起的靶向卵白质降解已成为药物开发的一种高效治疗战略。 现在，PROTAC已乐成地用于降解与种种疾病有关的差别类型的靶卵白，包括肿瘤，病毒熏染，免疫疾病和神经退行性疾病等。
在本研究中，研究职员设计合成了口服有用的雄激素受体PROTAC降解剂ARD-2585。ARD-2585可有用抑制VCAP肿瘤生长。且ARD-2585在肝微粒体和血浆中都很是稳固，具有优异的PK参数。因此，ARD-2585可用于进一步评估AR+前线腺癌，作为一种有潜力的雄激素受体降解剂在治疗和研究前线腺肿瘤方面起着要害作用。
[1] Weiguo Xiang, et al. Discovery of ARD-2585 as an Exceptionally Potent and Orally Active PROTAC Degrader of Androgen Receptor for the Treatment of Advanced Prostate Cancer. J Med Chem. 2021 Sep 23;64(18):13487-13509. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c00900.
[2] Xiaojuan Jia, et al. Targeting androgen receptor degradation with PROTACs from bench to bedside. Biomed Pharmacother. 2023 Feb;158:114112. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.114112
[3] Thi-Thao-Linh Nguyen, et al. Development of an LC-MS/MS Method for ARV-110, a PROTAC Molecule, and Applications to Pharmacokinetic Studies. Molecules. 2022 Mar 18;27(6):1977. doi: 10.3390/molecules27061977.
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