二甲双胍又来了！这一次可能没那么神
在众多降糖药物中 ，二甲双胍历经50多年的磨练 ，可谓是降糖药中二代“明星” ， 是治疗“2型糖尿病”的首选以及全程药物 ，也是联合治疗2型糖尿病的首选药物。不但云云 ，在美国FDA批准其于1994年上市之后 ，渐臻佳境 ，每隔一段时间就会有新作用被研究职员发明。现在二甲双胍被发明的功效凌驾二十种 ，除降血糖外尚有抗癌、抗朽迈、减肥、增进毛爆发长、协助戒烟、心血管�；ぁ⒛孀蜗宋鹊�。在中国 ，二甲双胍2018年整体用药规模超50亿元 ，是不折不扣的医药大品种。
然而克日在Nature Metabolism在线杂志揭晓的一篇论文 Loss of metabolic plasticity underlies metformin toxicity in aged Caenorhabditis elegans,发明在线虫和人类原代细胞中 ，当在其寿命晚期提供二甲双胍时 ，二甲双胍会缩短命命 ，这与二甲双胍在年轻生物体中的起劲作用相反。
为了进一步拓展二甲双胍的疗效 ，目今临床试验正在探讨二甲双胍在无糖尿病的康健个体中延永生命的作用。可是 ，尚未研究非糖尿病人群对二甲双胍的代谢反应。在文章中 ，研究职员在线虫和人类原代细胞中显示 ，当在生命晚期使用二甲双胍时 ，会与其在年轻生物中的起劲作用相反 ，缩短命命。我们发明二甲双胍加剧了与朽迈相关的线粒体功效障碍 ，导致呼吸衰竭。二甲双胍会诱导年岁相关的糖酵解失败和激活饮食限制类似的脂肪发动的失败 ，进而导致二甲双胍治疗的朽迈线虫和晚期人类细胞中致命的ATP衰竭。二甲双胍的毒性在具有胰岛素受体信号传导中止的蠕虫中获得缓解 ，这些蠕虫在朽迈时显示出增强的对线粒体变形的顺应力。总之 ，尊龙凯时数据批注 ，二甲双胍可在晚年引起守旧的代谢途径的有害转变 ，而这个事实可能让二甲双胍是否可以让无糖尿病的老人收益 ，打上大大的问号。
（图片来自：Nature Metabolism）
作者的研究批注 ，晚年最先二甲双胍的治疗会引起一系列代谢衰竭 ，最终导致致命的ATP耗尽和细胞殒命。与朽迈相关的线粒体功效障碍和线粒体体积镌汰是二甲双胍毒性的主要诱因。响应地 ，通过抑制线粒体自噬来稳固线粒体含量可以�；ば嗦醯南吡Ｌ迕馐芏姿业牟荒褪�。研究同时发明在朽迈的动物模子和细胞的线粒体中也保存相似的�；せ�。通过遗传操作 ，直接ATP增补或体内雷帕霉素共处置惩罚 ，稳固了晚年动物和细胞中ATP含量 ，从而付与了类似的�；ぷ饔�。二甲双胍对呼吸作用的不良影响会由于朽迈的线粒体缺乏糖酵解的顺应性上协调脂质代谢障碍而加剧。除了损失代谢可塑性外 ，晚年动物还体现出二甲双胍诱导的长寿包管途径受损 ，这种损伤导致二甲双胍对机体的生涯益处周全逆转。
同时作者要视察到 ，二甲双胍的毒性会被类似糖尿病的DAF-16/FOXO引起的胰岛素受体突变而延缓。线虫和人类之间 ，胰岛素信号传导与FOXO转录因子活性之间呈负相关 ，并且在糖尿病小鼠中检测到增强的FOXO活性。只管尚不完全相识糖尿病中FOXO活性升高的效果 ，但FOXO诱导的基因表达程序在差别物种之间具有可比性。研究职员以为很有可能是FOXO�；ち颂悄虿』颊呙馐芏姿业暮笃诙拘宰饔� ，这与其在线虫中的作用类似。后期需要在哺乳动物和人类中举行进一步的研究 ，以确定对抗胰岛素的个体是否确实不太容易受到二甲双胍毒性的影响。
（图片来自：Nature Metabolism）
总的来说 ，二甲双胍在特定年岁段的代谢作用可能会限制其在未患糖尿病的晚年人身上的治疗益处。现实上 ，最近已经有一些研究和报道在讲述在小鼠和人类体内会泛起与二甲双胍的益处逆转有关的视察效果 ，以及二甲双胍袒露对哺乳动物的顺应 ，运动和认知能力的负面影响。而本文的研究聚焦到了作用的详细分子机理。
通过这项研究 ，研究职员提醒各人 ，为了延伸寿命而盲目服用二甲双胍是不可取的 ，显然需要更多的研究来确定向未患有糖尿病的人提供二甲双胍的可行性。
参考文献：
Espada, L., Dakhovnik, A., Chaudhari, P. etal. Loss of metabolic plasticity underlies metformin toxicity inaged Caenorhabditis elegans. Nat Metab (2020).https://doi.org/10.1038/s42255-020-00307-1
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