褪黑素是大脑松果体爆发的一种激素。人们也可以将其作为一种自然或合成的增补剂来增进睡眠。褪黑素在体内施展许多作用 ，但最主要作用是维持昼夜节律。昼夜节律是人体内的生物钟 ，它告诉人体何时睡觉、何时醒来。对人类来说 ，中枢生物钟位于大脑的视交织上核（SCN）区域。使用天天的昼夜模式 ，SCN创立并维持一个有纪律的睡眠和醒觉周期。光线水平信号抵达SCN ，然后转达到大脑中心深处的松果体。松果体在晚上释放褪黑素 ，并在白天阻止其释放。一些食物含有褪黑素 ，褪黑素也可制成药片或软糖形式的增补剂。
随着COVID-19继续在天下规模内撒播 ，重新使用已经获得FDA批准的药物仍然是最有用和本钱最低的治疗或预防疾病的有用要领。凭证克日揭晓在《PLOS Biology》上的研究效果 ，由克利夫兰诊所勒纳研究所的研究职员开发的一种新型人工智能平台 ，用于识别可能用于COVID-19再使用的药物。
该平台量化了COVID-19与其他6种疾病的关联 ，包括自身免疫性、恶性肿瘤、心血管、代谢、神经和肺疾病。首先举行网络剖析 ，然后举行单细胞RNA测序数据剖析 ，以判断COVID-19及其相关症状之间的潜在病理生物学关系。别的 ，研究职员使用网络医学视察效果和大型COVID-19患者注册数据库中的患者数据来识别现有的FDA批准的药物并确定其优先级 ，将其作为潜在的COVID-19候选药物 ，该研究批注褪黑素是有希望的候选药物。
基于网络的COVID-19相关疾病体现的丈量
研究职员系统地评估了多种疾病与COVID-19的基于网络的关系。使用了最先进的网络相近性评估要领 ，以思量人类相互作用基因组网络的拓扑结构来评估疾病卵白与SARS-CoV-2宿主卵白的连通性和细密性。研究职员发明每个疾病与疾病之间都有一个基于网络的明确界说。若是COVID-19�？楹土硪桓黾膊∧？橹涞淖慵：苁强拷╖得分低且P < 0.05） ，则靠近水平批注晰它们的生物学关系：更细密的网络靠近度批注COVID-19与特定疾病之间体现出更高的潜力。首先注重到免疫学、神经病学、癌症和心血管疾病和代谢性疾病相比与其他SARS-CoV-2谱图的网络联系更为频仍。一些疾病与某些SARS-CoV-2数据集有着显著的相似性 ，批注在某些水平上保存关联。
通过网络相近性怀抱量化的与COVID-19相关的疾病体现概况（泉源：PLOS Biology）
网络可视化可以进一步显示SARS-CoV-2与其他疾病之间的联系 ，呼吸拮据综合征和脓毒病是严重COVID-19患者的2个主要殒命缘故原由。研究职员发明多种SARS-CoV-2宿主卵白与疾病相关卵白直接相连。ABCA3是一种脂质转运卵白 ，位于AT2细胞的层状体外膜中。ABCA3基因的突变可破损肺外貌活性物质的稳态并导致遗传性肺疾病。另一种膜外貌卵白 ，即SFTPC编码的与肺相关的外貌活性剂卵白 ，若是折叠过失会引起肺损伤。关于脓毒症 ，在网络中保存多种炎症和免疫相关卵白 ，例如IRAK1、IRAK3、IKBKB和STAT3 ，这批注在COVID-19和脓毒症中激活的炎症反应重叠。据报道 ，由对SARS-CoV-2熏染的先天免疫反应失调引起的某些细胞因子（如IL-6）的太过生产会导致“细胞因子风暴” ，即众所周知的细胞因子释放综合征。对5项COVID-19临床研究的剖析显示 ，与非严重COVID-19的患者相比 ，严重COVID-19的患者的IL-6水平升高 ，平均差别为33.0 pg / ml。这些效果批注 ，IL-6在与COVID-19相关的呼吸拮据综合征和败血症中起要害作用。
针对COVID-19的基于网络的药物重用
对SARS-CoV-2靶标与人类疾病之间重大相互作用的相识批注 ，药物可能会被重新使用 ，由于靶向其他疾病的药物可能会通过共享的功效性PPI网络潜在地靶向SARS-CoV-2。别的 ，重新使用药物还可能展现原始批准的顺应症或疾病与COVID-19之间无法识别的生物学联系。
因此 ，接下来使用本研究建设的药物目的网络以及SARS-CoV-2相互作用组的图谱 ，举行基于网络的药物再使用建模。关于具有多个目的的药物而言要有用对抗疾病 ，其目的卵白质应在人类相互作用组中响应疾病网络的内部或周围。使用最新的网络相近度框架 ，丈量了近3,000种药物的“最靠近”相近性和4种SARS-CoV-2宿主基因/卵白质谱。别的 ，使用5个基因/卵白质表达数据集举行了基因集富集剖析（GSEA）：1个SARS-CoV-2转录组学数据集 ，1个SARS-CoV-2卵白质组学数据集 ，1个MERS-CoV数据集和2个SARS-CoV-1转录组学数据集。GSEA被用来评估单个药物在病毒改变的转录组或卵白质组水平上逆转表达的潜力。
基于网络的COVID-19药物用途展望（泉源：PLOS Biology）
研究职员总共盘算出了34种与SARS-CoV-2数据集相关的药物 ，这些药物显着靠近2个或更多SARS-CoV-2宿主卵白集。这些药物最常见的种别是抗生素和β2激动剂 ，其次最常见的疾病种别是心血管疾病。在这34种药物中 ，有3种药物与此处研究的所有4个SARS-CoV-2数据集都具有显著的网络相近性。这些药物划分是（1）抗生素头孢地尼 ，它是一种头孢菌素 ，用于治疗细菌熏染；（2）抗肿瘤药托瑞米芬 ，一种选择性的雌激素受体调理剂 ，在卑微摩尔水平下体现出显著的阻断多种病毒熏染的活性 ，包括埃博拉病毒；（3）降压药厄贝沙坦 ，一种血管主要素II受体阻滞剂（ARB） ，可通过抑制钠或胆汁酸共转运卵白来抑制病毒进入。
来自COVID-19注册中心数据的支持展望药物再使用战略
接下来 ，研究职员使用来自克利夫兰诊所COVID-19患者注册中心的大规�；颊呤菁拦酪┪镉胄Ч墓叵�。将这34种药物重新定位后 ，发明了褪黑激素和卡维地洛。褪黑激素是许多活生物体配合的心理激素 ，而卡维地洛被批准用于高血压和心力衰竭。举行了回首性COVID-19行列剖析 ，以验证褪黑激素和卡维地洛的潜在预防作用。
在俄亥俄州和佛罗里达州的克利夫兰诊所医疗系统中 ，共有26779名患者接受了COVID-19的检测。效果发明 ，褪黑激素的使用将SARS-CoV-2实验室检测效果呈阳性的可能性降低了28％。血管主要素转换酶抑制剂（ACEIs）和ARB是治疗高血压的两种常见药物 ，最近的一项研究批注 ，使用ACEI或 ARB的COVID-19高血压患者与不使用的相比有较低的殒命率。总而言之 ，基于网络的展望和多种视察性剖析批注 ，褪黑激素的使用为COVID-19提供了潜在的预防和治疗战略；然而 ，迫切需要随机比照临床试验来有意义地测试褪黑激素对COVID-19的作用。
效果与讨论
研究职员通过网络相近度丈量和GSEA剖析 ，以盘算方法对快要3,000种FDA批准或研究性药物的潜在抗SARS-CoV-2效果举行了优先排序。重点列出了34种可重复使用的药物及其已报道的抗病毒谱 ，其中8种药物现在正在举行COVID-19临床试验 ，其中以褪黑激素为主。研究职员使用大规模的COVID-19患者注册数据库进一步探讨了褪黑激素与药物—疾病的关系。在接受SARS-CoV-2检测的个体中 ，褪黑素的使用使SARS-CoV-2检测效果呈阳性的可能性划分降低了28％和52％。别的 ，褪黑素抑制吸烟引起的NLRP3炎性体活化并减轻肺部炎症 ，不但可以通过降低NF-κBp65和肿瘤坏死因子-α的表达 ，还可以通过增添抗炎性细胞因子来实现 ，它们也可以具有抗炎性作用 ，因此需要大规模的视察性研究和随机比照试验来验证褪黑激素对COVID-19患者的临床益处。但主要的是 ，在设计试验时必需相识要重新使用的药物的作用机理 ，例如镌汰病毒进入的药物对预防熏染或许在COVID-19病程的早期很是有益 ，但在严重或中末期熏染中可能没有意义。
研究职员体现该研究具有一定的局限性 ，只管整合了多个泉源的数据以建设人类交互基因组和药物靶向网络 ，但它们仍不完整。最近的研究批注 ，COVID-19是一种影响多种细胞类型、组织和器官的系统性疾病 ，因此相识病毒与其他疾病之间重大的相互作用是相识COVID-19相关并发症和确定可重复使用药物的要害。总之 ，此项研究为增强对COVID-19相关合并症的明确并增进COVID-19候选药物的判断提供了一种强盛的、综合的网络医学战略�？死蚶颊锼蜃橐窖а芯克硌芯吭敝７尚鄄┦克担骸爸饕氖且⒅� ，这些发明并不料味着人们不咨询医师就可以最先服用褪黑激素。”
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