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人类基因组中最大的卵白酶基因群被称为组织激肽酶(KLKs) ，其编码了一个由15个细密相连的丝氨酸卵白酶组成的家族。KLKs是卵白酶激活受体信号传导的调理器 ，一些激肽释放酶能够催化其他激肽释放酶的激活 ，因此卵白酶的级联反应涉及到稳态功效的调理。除了心理作用外 ，KLKs的异常表达和活性还与许多病理疾病有关 ，包括皮肤病、神经杂乱和癌症。在此情形下 ，KLKs作为生物标记被普遍研究。除了作为临床标记的用处外 ，KLKs现在被以为直接加入了多种癌症特征的形成 ，如化学抗性、细胞生长、侵袭、迁徙和肿瘤微情形的调理。
KLK6是一种渗透丝氨酸卵白酶 ，能够降解多种细胞外基质卵白 ，属于组织激肽酶 (KLKs)家族。只管KLK6是中枢神经系统中最富厚的卵白酶之一 ，但我们对其知之甚少。
上世纪90年月中期 ，4个差别的群体均疏散出KLK6 ，人类基因组测序完成后 ，KLK6被准确的归类为kallikrein家族的一员。在以后的研究中发明：
（1）、KLK6是乳腺癌和卵巢癌预后的一个主要的生物标记物 ，在中枢神经系统和脑脊液中大宗表达。
（2）、与多发性硬化病变中活跃的炎性脱髓鞘区域亲近相关。KLK6在多种神经退行性疾病如多发性硬化症、阿尔茨海默病和帕金森氏病中均有异常表达[1]。在使用KLK6抗体对多发性硬化小鼠模子举行自动免疫的研究显示 ，该疾病的爆发显着延迟 ，严重性降低。
（3）、恶性黑素瘤微情形中的角质形成细胞(而非原发性肿瘤细胞)爆发大宗KLK6 ，然后通过激活卵白酶激活受体1 (PAR1)增进肿瘤迁徙和侵袭。
（4）、在卵巢癌中 ，KLK6的过表达与生涯率呈负相关 ，也被以为在肿瘤侵袭性中施展作用。
（5）、在胃癌[2]和胶质母细胞瘤[3]中 ，KLK6已被证实有助于治疗耐药性。
（6）、在头颈部癌症中 ，KLK6被发明可以增进细胞增殖和上皮间充质转化(EMT)[4]。
虽然KLK6抑制剂的研究领域相对不蓬勃 ，但最近的研究偏向凸显了人们的兴趣和需要进一步研究的须要性。
据我们所知 ，现在已有4种小分子KLK6抑制剂保存 ，但由于报告中没有针对相关卵白酶活性的数据 ，以是这些化合物的选择性现在还不清晰。
KLK6和其他大大都KLK一样 ，具有类似胰卵白酶的活性 ，由S1口袋中的酸性Asp189(胰卵白酶编号)控制 ，它决议了KLK6底物P1中碱性精氨酸或赖氨酸残基的偏好。KLK6还含有Ser190 ，这是一种很难用中性P1抑制剂作为靶点的特征。通常 ，含有ser190的卵白酶抑制剂需要P1中保存强碱性残基举行连系 ，但由于分子固有的带电状态 ，这可能会导致欠好的药理性子。另外 ，由于Asp189和Ser190具有的高度守旧的性子 ，使得其抑制剂的开发已被公以为具有较高的难度。而由于对选择性KLK6抑制剂的迫切需求 ，我们最先举行对现有难题的挑战 ，并发明了KLK6的有用和有选择性抑制剂。
开发抑制剂的一种常见要领是使用自然肽抑制剂作为起始点 ，使用组合或设计的突变 ，以有选择地向靶向KLK6转移。然而 ，亚型选择性KLK6抑制剂的开发仍然具有挑战性。
只管一直有报道称KLK6在差别的病理中饰演着主要的角色 ，但它影响癌症和神经退行性疾病的分子机制尚不完全清晰。而缺乏选择性和有用性的抑制剂已经减缓了这类研究的希望 ，使其局限于卵白默然和过表达。在文献[5]中报道了第一类适合于研究KLK6生物学的抑制剂。该化合物是通过高通量筛选发明的 ，在组织kallikrein家族以及相关卵白酶中具有很强的选择性和强效性 ，并能够短暂的�；疜LK6的抑制剂。
在silico模拟的辅助下 ，结构活性关系研究越发详尽的展现了对效力、稳固性和�；父春衔锇胨テ诘难峡嵋�。经由优化的小分子抑制剂DKFZ-251对KLK6的选择性较其他KLKs好 ，并且在细胞试验中有靶向活性。而DKFZ-633是一种基于抑制源的活性探针 ，可用于抑制内源性KLK6。
有用的抑制剂需要在快速反应和恒久抑制之间取得适当的平衡。而对KLK6抑制剂的迫切需求推动着我们对其的深入研究 ，也期望能够找到更多有用并有选择性的KLK6抑制剂。
参考文献：
1, Patra, K. Soosaipillai, A. Sando, S. B. Lauridsen, C. Berge, G. Moller, I. Grontvedt,
G.R. Brathen, G. Begcevic, I. Moussaud, S. Minthon, L. Hansson, O. Diamandis, E.P. White, L. R. Nielsen, H. M. Assessment of kallikrein 6 as a cross-sectional and longitudinal biomarker for Alzheimer's disease. Alzheimer's Res. Ther.2018, 10, 1–11.
2, Kim, T. W. Lee, S. J. Kim, J. T. Kim, S. J. Min, J. K. Bae, K. H. Jung, H. Kim, B. Y. Lim, J. S. Yang, Y. Yoon, D.Y. Choe, Y. K. Lee, H. G. Kallikrein-related peptidase 6 induces chemotherapeutic resistance by attenuating auranofin-induced cell death through activation of autophagy in gastric cancer. Oncotarget 2016, 7, 85332–85348.
3, Drucker, K. L. Paulsen, A. R. Giannini, C. Decker, P. A. Blaber, S. I. Blaber, M. Uhm, J. H. O'Neill, B. P. Jenkins, R. B. Scarisbrick, I. A. Clinical significance and novel mechanism of action of kallikrein 6 in glioblastoma. Neuro-Oncology (Cary, NC, U. S.) 2013, 15, 305–318.
4, Schrader, C. H. Kolb, M. Zaoui, K. Flechtenmacher, C. Grabe, N. Weber, K. J. Hielscher, T. Plinkert, P. K. Hess, J. Kallikrein-related peptidase 6 regulates epithelial-to?mesenchymal transition and serves as prognostic biomarker for head and neck squamous cell carcinoma patients. Mol. Cancer 2015, 14, 1–14.
5, Elena De Vita, Peter Schüler, Scott Lovell, Jasmin Lohbeck, Sven Kullmann, Eitan Rabinovich, Amiram Sananes, Bernd He?ling, Veronique Hamon, Niv Papo, Jochen Hess, Edward W. Tate, Nikolas Gunkel, and Aubry K. Miller. Depsipeptides Featuring a Neutral P1 Are Potent Inhibitors of Kallikrein-Related Peptidase 6 with On-Target Cellular Activity.J. Med. Chem., 2018, 61 (19), pp 8859–8874.
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