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卵白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）能够使多种卵白（包括组卵白和非组卵白）甲基化 ，并对多种生物学历程举行影响 ，好比加入基因转录 ，细胞信号转导 ，卵白质稳固性 ，细胞增殖、分解、凋亡和肿瘤的形成等。现在 ，已发明了11种PRMT家族的成员 ，凭证催化精氨酸甲基化方法的差别 ，可分为三类：PRMT1-4、PRMT6、PRMT8属于Ⅰ型 ，催化的形式为单甲基和差池称双甲基 ；PEMT5和PRMT9属于Ⅱ型 ，其催化的形式为对称双甲基 ；PRMT7属于Ⅲ型 ，能够单甲基催化。
人类PRMT家族的九个成员具有高度同源的SAM-dependent MTase催化结构域 ，在MTase结构域外则具有差别的基序结构。 PRMT1和PRMT6仅包括一个MTase域 ； PRMT2 ，PRMT3 ，PRMT4 ，PRMT5 ，PRMT8和PRMT9在催化结构域之前都有N最后基序 ；PRMT7和PRMT9均含有重复的MTase结构域[1]。
卵白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是精氨酸甲基转移酶家族中的一员 ，首次发明是在与Janus酪氨酸激酶2相互作用的卵白复合体中疏散出来 ，故又称为Jak连系卵白1。其普遍保存于细胞浆和细胞核内 ，能够特异性催化组卵白及非组卵白等众多底物的对称甲基化 ，从而影响多个靶基因及多条信号通路途径 ，施展着多种生物学功效。在人类的多种恶性肿瘤（肺癌、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、玄色素瘤、白血病及恶性胶质瘤）中 ，PRMT5的表达均泛起上调 ，充辩白明其在肿瘤的形成生长中有主要的作用。别的 ，PRMT5已经被确以为是套细胞淋巴癌的治疗靶标 ，因此其小分子抑制剂的研究成为抗肿瘤药物研发的热门。
PRMT5的结构和生物学功效
PRMT5和PRMT9是已知并且仅有的能够形成sDMA残基的哺乳动物酶 ，并在SAM依赖性MTases结构域中具有高度同源性。PRMT5的C端具有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ结构域 ，是经典的SAM连系卵白 ；N端是TIM结构域 ，在功效上具有双重作用 ，在与PRMT5催化结构域相互作用时 ，不但能够增进PRMT5四聚体形成 ，还可以与MEP50相连系形成稳固的复合物[2]。
PRMT5施展生物学作用的方法一样平常分为两个层面 ，其一为表观遗传调控靶基因的表达 ；二是直接甲基化修饰要害的信号分子。详细作用如下：
1 ， PRMT5在细胞发育及稳态造血中起主要作用 ，若消逝会造成早期胚胎致死和全血细胞镌汰症。
2 ， PRMT5对组卵白的修饰往往导致p53、ST7、NM23及Rb等抑癌基因的默然 ，进而增进肿瘤的爆发与生长。
3 ， PRMT5可能促使胶质母细胞瘤肿瘤生长 ，在最新的研究中发明PRMT5在奇异基因剪接历程中起着至关主要的作用 ；在对小鼠进试验中 ，使用PRMT5抑制剂 ，会导致肿瘤细胞的生长和破碎阻止。
4 ， PRMT5和BCR-ABL能够相互爆发正调理 ，并在慢性髓性白血病细胞中过表达。
5 ， PRNT5通过激活前线腺癌细胞中AR的转录来增进前线腺癌细胞的生长 ，特异性PRMT5抑制剂能够抑制多发性AR阳性的生长。
6 ， PRMT5卵白加入许多细胞运动 ，包括对P53这种基因的外遗传控制 ，而P53基因可以� ；は赴钟┲⒌贾碌谋湟�。在套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血�。–LL）、黑素瘤、肺癌和乳腺癌细胞中都发明高浓度的PRMT5卵白 ，且高浓度的PRMT5卵白和较差的生涯期有相关性。
PRNT5小分子抑制剂
现已报道许多PRMT5的抑制剂 ，Sinefungin是一种高效高选择性的PRMT抑制剂 ；AMI-1在50uM的浓度下可抑制84.2%的PRMT5活性 ；Stilbamidine作为选择性抑制剂 ，对PRMT5的IC50值为44.1uM ；CMP5能够占有SAM连系口袋 ，作为第一代高选择性的PRMT5小分子抑制剂新型骨架 ，显示出了低于50uM的IC50值 ；EPZ015666是第一个报道的高效且有选择性的PRMT5抑制剂 ，在多种移植瘤动物模子中显示出抗肿瘤活性 ；LLY-283[3]体现出有用的PRMT5酶抑制活性。
最新发明的PRMT5的小分子抑制剂
化合物11 ，是有用的PRMT5酶的抑制剂 ，IC50值为109nM ，对PRMT5具有高度选择性 ，并能够有用的阻断TE-1细胞中组卵白和非组卵白底物的精氨酸sDMA。
化合物16显示出针对Z-138、Maver-1和Jeko-1等细胞系的有用抗增殖活性 ，EC50值划分为12.7μM ，12.7μM和10.5μM。
化合物23具有PRMT5的特异性 ，并且有用抑制AML细胞系中组卵白H3和H4的对称精氨酸二甲基化。
为了研究PRMT5在慢性粒细胞白血病中的功效 ，发明小分子PRMT5抑制剂--化合物（PJ-68）[4]。其能够抑制PRMT5 ，并对Ⅰ型PRMT家族成员（PRMT1 ，-3 ，-4 ，-6和-8）的活性没有影响 ，批注出对PRMT5的特异性。
经由筛选 ，发明了一系列针对PRMT5的小分子抑制剂 ，DC-Y134[5]体现出最好的抑制作用 ，并对其他甲基转移酶显示出优异的选择性。进一步的细胞实验批注 ，DC-Y134能够抑制白血病细胞的生长 ，使细胞周期障碍、细胞凋亡和细胞对称二甲基化水平降低。因此 ，DC-Y134值得进一步优化并用作治疗PRMT5相关血液恶性肿瘤的先导化合物。
作为卵白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）家族中最有希望的抗癌靶点之一 ，PRMT5已经引起越来越多的关注 ，并且已经投入了许多起劲来开发其抑制剂。通过基于药效的筛选 ，发明了具有新型支架的PRMT5抑制剂（9-1）[6] ，其显示出对PRMT5的抑制活性并且具有对PRMT5的高选择性。
PRMT5不但可以调控基因转录和卵白修饰的历程 ，并且在肿瘤细胞的生长历程中 ，具有调控细胞增殖、分解、凋亡的作用 ，是现在极具潜力的肿瘤治疗靶点。但已发明的PRMT5抑制剂的药物活性不高 ，且对PRMT5的选择性低 ，从而限制了对PRMT5分子机制的研究希望 ，因此迫切需要靶向PRMT5的新型抑制剂的发明。
参考文献:
1, Hadjikyriacou, A; Yang, Y. Z; Espejo, A; Bedford, M.T. Clarke,S.G.Uniquefeaturesofhuman proteinarginine methyltransferase 9 (PRMT9)and its substrate RNA splicing factor SF3B2. J. Biol. Chem. 2015, 290,16723?16743.
2, Antonysamy, S; Bonday, Z; Campbell, R. M, et al.Crystal structure of the human PRMT5:MEP50 complex. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S. A. 2012, 109, 17960?17965.
3, Zahid Q. Bonday, Guillermo S. Cortez, Michael J.Grogan et al. LLY-283, a potent and selective inhibitor of argininemethyltransferase 5, PRMT5, with antitumor activity. ACS Med. Chem. Lett. 23Apr 2018.
4, Yuanxiang Wang. Protein Arginine Methyltransferase 5(PRMT5) as an Anticancer Target and Its Inhibitor Discovery. J. Med. Chem.2018, 61, 9429?9441.
5, Fei Ye, Weiyao Zhang, Xiaoqing Ye, Jia Jin,Zhengbing Lv, Cheng Luo. Identification of Selective, Cell Active Inhibitors ofProtein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) through Structure?Based VirtualScreening and Biological Assays. J. Chem. Inf. Model. 19 Apr 2018.
6, Kongkai Zhu , Chengshi Jiang , Hongrui Tao , JingqiuLiu , Hua Zhang , Cheng Luo. Identi?cation of a novel selective small-moleculeinhibitor of protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5) by virtual screening,resynthesis and biological evaluations. Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters 28 (2018) 1476–1483.
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