心律失常动物模子的建设

2017-07-31

会见量：

心律失常是指心脏激动的频率、节律及起源部位、传导速率或兴奋秩序的异常，是临床常见的心血管病之一。按心律失常时心率的快慢，心律失�？煞治焖傩曰汉吐孕穆墒С�。现在临床上所用的大大都抗心律失常药物在治疗心律失常的同时，又具有致心律失常作用，或者可引起其它的心血管疾病�？剐穆墒СＰ乱┑目⒕哂兄饕囊庖�，而有用的动物模子的建设是新药开发的条件。现在常用的模子有缓慢性心律失常模子、快速性心律失常模子、心房扑动和颤抖性心律失常模子、心室心动过速和心室颤抖性心律失常模子、房室传导阻滞和房室交接区传导常性心律失常模子、窦房结心律失常模子。

1、缓慢性心律失常模子

缓慢性心律失常是由于心肌传导功效削弱及心脏起搏功效障碍而引起的一系列心率减慢的疾病，包括窦性缓慢性心律失常、房室接壤性心律、心室自主心律、传导阻滞（包括窦房传导阻滞、心房内传导阻滞、房室传导阻滞）等。

1.1 普萘洛尔普萘洛尔为β－受体阻滞剂，主要通过抑制窦房结、心房、浦肯野纤维的自律性或降低儿茶酚胺所致的晚后除极而避免触发运动，使心肌传导减慢，不应期延伸，心率减慢。末次用药2h后大鼠腹腔注射普萘洛尔5mg/kg，纪录注射后马上及2min、5min、10min、20min的心率。
1.2 乙酰胆碱（ACh）乙酰胆碱兴奋心脏上的M2受体，使心率减慢，心肌缩短力削弱，传导减慢。大鼠尾静脉注射0.1%乙酰胆碱1mL/kg，视察注射ACh后3min时的心电图，纪录各组动物注射ACh前后心率及P－R间期的改变。

2、快速性心律失常模子

2.1 氯化钡对兔侧耳缘静脉快速注射0.4%氯化钡溶液1mL/kg（4mg/kg），并同时纪录30min内室性心律失常的情形及心律失�；指词奔�。耳缘静脉快速推注氯化钡后泛起的室性心律失常有室速（单形、多形）、室早（单形、多形、二联律、三联律）等，未爆发室颤及殒命。氯化钡诱发室性心律失常与多种离子通道有关。其对家兔心脏具有洋地黄样作用，可抑制心肌细胞膜上的Na+－K+－ATP酶，使细胞内K+镌汰，导致最大舒张电位镌汰，细胞内Na+增添，通过Na+－Ca2+交流使细胞内Ca2+增添，导致振荡性后电位及触发运动而使自律性增高，并使心肌交感神经兴奋性增添，导致异位节律而致心律失常。氯化钡还能增进浦氏纤维的Na+内流，提高舒张期的除极速率；抑制K+外流，增添4相坡度，提高心房传导组织和房室束－浦氏纤维系统等快反应细胞的自律性。

2.2 氯化钙大鼠舌下静脉注射140mg/kg氯化钙可诱发爆发多种心律失常，如室性早搏、室性心动过速、室颤直至殒命。氯化钙诱发心律失常的作用机理较为重大，主要与钙离子对心脏心肌细胞的直接作用有关。

2.3 心肌缺血再灌注性心律失�？赡苡胂赴诟瞥亍⒀踝杂苫╫xygenfreeradical，OFR）的损伤等有关。缺血－再灌注心肌中心律失常的爆发率很高，冠脉溶栓后心律失常的爆发率可抵达80%，现在再灌注性心律失常爆发的机理尚不完全清晰，动物实验研究发明心肌细胞中HSP70的含量与再灌注性心律失常呈显著的负相关。与细胞内钙超载有关。研究发明，缺血后的心肌细胞膜上Na+－K+－ATP酶的功效障碍，使细胞内Na+浓度增高，激活细胞膜上Na+－Ca2+交流。再灌注性心律失�；箍赡苡胙趸び泄�。心肌缺血再灌注时，OFR含量显着增添，OFR和由它引起的生物膜脂质过氧化及其剖析产品，导致生物膜受损增添再灌注性心律失常的爆发。

2.4 氯仿将小鼠仰卧牢靠于鼠板上，接体表多导联电心理仪，显示Ⅱ导联心电图，置于有3～4mL氯仿棉球的500mL倒置烧杯内（每换1只小鼠添加氯仿1mL），直至呼吸阻止，连忙翻开胸腔，视察小鼠心脏运动节律及室颤情形，纪录爆发室颤抖物数。氯仿的致室颤机理可能与植物神经及其释放介质或肾上腺髓质释放去甲肾上腺素和肾上腺素增添有关。而氯仿自己对心肌的直接作用则是不规则地延伸心室不应期，导致复极不均一性增添，上述两者的相互作用导致室颤爆发。

2.5 乌头碱大鼠舌下快速静脉注射乌头碱20μg/kg，5s内注射完，视察心律失常情形，纪录室早的潜在期及一连时间。乌头碱致心律失常的机理为乌头碱能激活心肌细胞的快Na+通道，使Na+通道开放，加速心肌细胞内流，促使细胞膜去极化，加速起搏点的自律性；还能够提高心房传导组织和房室束－浦肯野系统等快反应细胞的自律性，从而形成一源性或多源性异位节律，缩短心肌不应期，导致心律失常。

2.6 强心苷类药物（如洋地黄）中毒量的强心苷类药物会引起种种心律失常，可抑制心肌细胞膜上Na+－K+－ATP酶，从而镌汰K+向细胞内的自动转运，导致细胞内缺K+，使心肌的最大舒张电位降低，舒张期自动除极速率加速，自律性升高，爆发心律失常。

2.7 肾上腺素用大剂量的肾上腺素，如在家兔耳缘静脉快速注入0.01%肾上腺素溶液（0.5mL/kg）可提高心肌的自律性而导致心律失常，泛起室性早搏、室性心动过速甚至心室颤抖等。

2.8 缺血性心律失常模子
麻醉犬开胸结扎冠脉前降支造故意律失常模子，苏醒后泛起一连性早搏。大鼠尾静脉注射垂体后叶素1.0U/kg，冠状动脉痉挛而致心肌缺血，泛起异常心电图改变，主要体现在ST段与T波的异常及心律失常。缺血性心律失常的爆发是由于缺血心肌和正常心肌传导性和不应期差别引起的。

2.9 异丙肾上腺素皮下注射异丙肾上腺素5mg/kg，划分于药后30s、1～5min、10min、15min、20min、30min描记Ⅱ导联心电图各1次。丈量较量给药组、比照组在各时间点心律失常爆发率的差别。异丙肾上腺素用量过大可加大心肌耗氧量，诱发心绞痛和心律失常。

2.10 电刺激诱发心律失常末次给药后30min，麻醉牢靠后各家兔胸部通例消毒，于左第4肋间开胸袒露心脏，剪开心包膜后，划分用蛙心夹将电刺激输出正负极划分牢靠在左室心尖部及右心室底部，间距1cm，接纳Medlab生物信号处置惩罚系统每隔5min刺激一次，逐渐增添刺激强度，每次刺激后连忙视察各组大鼠心电图的转变并纪录泛起室颤时的电压值。

3、心房扑动和颤抖性心律失常模子

选用狗、猫等动物，麻醉后开胸，袒露心脏，在人工呼吸下举行实验�？捎酶咂德实缰苯哟碳ば姆勘�，使每次刺激落于心房肌复极时R或S波距离；乌头碱溶液涂抹心房外面局部；挤压动物上下腔静脉间的部位，同时给予电刺激；窦房结动脉内注入乙酰胆碱或甲状腺素制剂。

4、心室心动过速和心室颤抖性心律失常模子

多选用狗、猫或兔、大鼠等整体心脏（开胸或闭胸）举行实验。常使用造型药物为乌头碱、洋地黄及肾上腺素。一样平常使用乌头碱缓慢静脉注射造型。剂量：家兔100～150μg/kg，大鼠30～50ng，小鼠5ng�？焖倬沧�，可造成动物多源性早搏、短阵性室性心动过速等。这类模子可用于筛选抗心律失常药物。其优点为心律失常在几分钟自行消逝，因此统一动物可重复多次举行心律失常实验，便于视察抗心律失常药物作用的一连时间，并可举行自身比照。

5、房室传导阻滞和房室交接区传导常性心律失常模子

多选用狗、猫，在麻醉开胸袒露心脏的情形下，于距犬心尖部1.5～2cm处的左室心肌内注入热心理盐水（80～90℃）或95%酒精、25%硫酸10～15mL（猫和兔注入4～7mL），引起心肌大片的局部坏死性心律失常。

6、窦房结心律失常模子

用雄性家兔，将细钢丝酿成直径约0.8cm的半环，纠葛少许棉花。以40%甲醛浸润后，把此环放在上腔静脉根部与右心房接壤处1min，动物迅速泛起心电图改变。此要领造成的病窦乐成率高，一连时间长（可达5h），重复性好，模子较稳固，发病机理及心电图体现与临床相似。理想的动物模子应该对临床的有用药物及要领有较高的特异性，无假阳性，具有药效展望性，行为体现的模拟性，药物作用时间（约2周左右）靠近临床，受其它药物滋扰少，有合理的理论基础，行为学改变和内渗透改变一连时间足够长的特点。心律失常的发病机理和临床体现很是重大，现在的动物模子，只能体现心律失常的某一方面的症状，因此举行对抗心律失常药药效评价时，往往要求多个动物模子举行实验。相信随着新手艺（特殊是分子生物学）的生长，必将会泛起越来越多的更切合人类心律失常症状的动物模子。

联系尊龙凯时：

邮箱：marketing@medicilon.com.cn

电话: +86 (21) 5859-1500（总机）

心律失常模子缓慢性心律失常模子心血管疾病模子

原代细胞作育手艺返回首例预防性mRNA疫苗完成看法验证性试验