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2型糖尿�。═2DM）是一种举行性疾病，随时间推移，β细胞功效举行性减退，且爆发胰岛素对抗，导致通例药物治疗难以恒久优异控制血糖。为了更好地控制血糖，种种降糖药物一直一直研发中。降糖战略也从以“控制血糖”为中心转向以“改善心血管功效”为中心的兼顾控制血糖模式。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体（GLP-1R）激动剂兼具降糖、降血压、减轻体重及血管� ；さ榷嘀匦睦碜饔�，因此靶向GLP-1R开发降糖药的热潮一直，是近年来糖尿病药物研发领域的热门。
尊龙凯时在GLP-1药物的一站式研发效劳计划制订中与客户深入交流，将每一个案例的特点与多年实战履历和手艺积累相连系，审慎地将优质实验计划与效果交到客户手上。尊龙凯时可以为客户提供GLP-1药物发明、GLP-1药学研究（质料药工艺开发+制剂）、GLP-1药效学研究、GLP-1药代动力学评价和GLP-1清静性评价等效劳。阻止2023年12月尾，尊龙凯时已乐成助力8个GLP-1药物获批临床，其中3个GLP-1药物NMPA/FDA同时获批，1个GLP-1药物获得美国FDA、中国NMPA、澳洲TGA三国批准，另外有7个GLP-1项目在研。。
01GLP-1药物
GLP-1是1983 年发明的第二种肠促胰岛素，由胰高血糖素原基因编码合成, 主要由肠道 L 细胞爆发。GLP-1在人体内以GLP-1（7-36）和GLP-1（7-37）两种活性形式保存, 人体内主要以含30个氨基酸的GLP-1（7-36）为主，其次为GLP-1（7-37）。
GLP-1通过与GLP-1R特异性连系，靶向胰岛细胞，刺激胰岛素渗透，且抑制胰高血糖素渗透，从而增进葡萄糖的新陈代谢。同时GLP-1还能够能延缓胃排空和抑制食欲。GLP-1 在差别组织中体现出多种作用，具有普遍的治疗潜力。因此，GLP-1在糖尿病的治疗和发病机制研究中起着非� Ｆ鹁⒌淖饔�。
GLP-1的多重心理功效[1]
现在基于GLP-1的糖尿病药物主要集中在二肽基肽酶4（dipeptidyl dipeptidase-4，DPP-4）抑制剂、GLP-1R激动剂、GLP-1类似物三个方面。DPP-4使 GLP-1 失活。
GLP-1类药物分为：
?长效制剂：每周注射一次
如缓释艾塞那肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽、他司鲁肽
?短效制剂：天天注射一次或两次
如艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽
?口服有用的DPP-4抑制剂
如西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等，这类药物也称为格列汀类药物，可与二甲双胍（Metformin）、辛伐他�。⊿imvastatin）相连系联合使用。
GLP-1R激动剂和DPP-4抑制剂有多种区别：
?给药方法：前者皮下注射、后者口服摄入
?疗效：GLP-1激动剂效果更好
?对体重的影响：GLP-1R激动剂降低体重、DPP-4抑制剂对体重基本无影响
?耐受性：使用GLP-1R激动剂会泛起恶心和食欲下降、DPP-4抑制剂基本无影响
?……
GLP-1R激动剂和DPP-4抑制剂对心血管系统都具有� ；ぷ饔�。在二甲双胍单药治疗失败后，格列汀类药物可作为磺脲类或格列酮类药物的有潜力的替换品，而在双重口服药治疗失败后，GLP-1R激动剂可作为胰岛素的优异替换品，尤其针对肥胖患者。GLP-1 静脉给药后的半衰期一样平常约为 1-2 分钟，随后被DPP-4迅速降解，而失去活性。
GLP-1R激动剂和DPP-4抑制剂的区别[1]
GLP-1R是 2 型糖尿病的要害治疗靶点。众多靶向GLP-1R的药物已进入临床治疗阶段。GLP-1R 与其他四种胰高血糖素受体（GCGR、GLP-2R、GIPR 和 GHRHR）属于B1类GPCR（渗透素家族），其内源性配体是肽类激素。
GLP-1R是一种多效性偶联受体，主要通过与多种G卵白（Gαs、Gαi、Gαo和Gαq/11）偶联来调控细胞通路。当与GLP-1连系后，GLP-1R在胰岛β细胞中偶联Gαs卵白，激活腺苷环化酶（AC），促使cAMP在细胞内含量升高，cAMP可激活卵白激酶A（PKA）和cAMP调理的鸟嘌呤核苷酸交流因子2（Epac2），激活后的 PKA 可以关闭 ATP 依赖的 K+通道，使细胞膜去极化。激活后的 PKA 还可以激活电压依赖的 Ca2+通道（VDCC），使 Ca2+内流并爆发行动电位。而激活后的 Epac2 可以激活 Ras 卵白 1（Rap1）和磷脂酶 C（PLC），从而激活 IP3 和二酰甘油（DAG） 途径，增进细胞内 Ca2+释放，这些途径最终都会刺激血糖依赖性胰岛素的渗透。
GLP-1R在胰腺β细胞中的信号通路[2]
02 GLP-1药物药学研究
现在约莫80%的卵白多肽药通过注射途径给药。为改善多肽类药物稳固性，延伸多肽药物的体内半衰期，使其长效化，除了对多肽举行分子结构的刷新，如接纳氨基酸替换或环化、PEG修饰、融合长效化片断（与Fc融合、与人血清白卵白融合）、缀合脂肪酸链等战略� ；箍赏ü萍裂侄胃纳贫嚯睦嘁┪锏奈詹⑹蛊涑ばЩ�，能够有用缩短药品研发周期、降低药品研发本钱，也可能为药物使用开发新的顺应症。
注射型多肽药物主要制剂类型为冻干粉。近年来，随着种种递药系统的生长，研究职员开发了多肽药物多种差别的制剂类型，泛起出多种给药途径。现在多肽药物制剂有注射用微球、植入剂、缓释脂质体、微乳、纳米粒、口服长效片剂/胶囊剂 、口服微粒、 微针贴剂 、经皮微粒给药系统等。
如：艾塞那肽（Exenatide）是由美国FDA批准的第1个GLP-1R激动剂类多肽药物，其由39个氨基酸组成。用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，其通俗剂型需天天两次举行皮下注射 ；随后，Amylin 制药公司以聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为载体，乐成开发了每周仅需注射1次的艾塞那肽缓释微球（Bydureon），并于2011年和2012年先后获得欧盟和美国FDA批准。
尊龙凯时可提供GLP-1药物的质料药工艺开发和制剂研发效劳。在确保研发质量的基础上，尊龙凯时团队通过严谨的试验计划设计（DOE）、专业化的研发手艺、标准化的项目治理、规范化的试验操作、高效的多方相同，一连助力客户的GLP-1药物研发！
03 GLP-1药物药效学评价
尊龙凯时多年来深耕动物领域，为药物研发提供合适的动物模子， 可提供多种用于评估GLP-1药物的糖尿病模子及肥胖模子，在AAALAC认证的情形下完成模子动物的建模和饲养，并以GLP-like的高标准完成相关药效学评价试验。
多种实验动物
?啮齿类：小鼠/大鼠、兔子
?非啮齿类：比格犬、小型猪、非人灵长类动物
尊龙凯时案例: 活性GLP-1检测
这项研究是在一小部分选定的血糖正常康健受试者中举行的。本次研究由中南大学湘雅药学院、南京医科大学第一隶属医院、盛世泰科生物医药手艺（苏州）有限公司、北京诺和德美医药手艺有限公司联合举行，其中活性GLP-1检测通过尊龙凯时举行。实验效果批注，盛格列�。–etagliptin）在剂量≥50mg时天天给药一次体现出最小的积累，在24小时给药距离内抑制血浆DPP-4活性抵达80%以上，且增添活性GLP-1水平而不爆发低血糖。且盛格列�。–etagliptin）具有优异的临床耐受性和清静性。
活性D-GLP-1检测[3]
04 GLP-1药物药代动力学评价
尊龙凯时在GLP-1相关药物的体内剖析中提供了多种高质量的测试要领，通太过析动物体内收罗的血浆/血清样本，为客户提供可靠优质的PK数据。
尊龙凯时案例：PK研究
Compound A的药代动力学参数
本实验中，食蟹猴经皮下注射单次划分给予为0.02、0.05、0.1 mg/kg 的CompoundA，实验效果显示平均Cmax 比划分为1:2.8:6.5，平均AUC(0-t)比值划分为1:2.8:5.7，血浆药物袒露量（Cmax 和AUC(0-t)）的增添与给药剂量的增添比例近似一致。单次皮下给予0.02 mg/kg 的Compound A注射液和0.02 mg/kg 的比照品注射液后，相对生物使用度为82.9%。
05 尊龙凯时部分助力GLP-1项目案例
?美格鲁肽注射液（生物类似药）
2022年9月30日，质肽生物研发的司美格鲁肽注射液获得CDE正式受理。质肽生物司美格鲁肽注射液，是一款完全对标Ozempic的新型长效胰高糖素样肽-1（GLP-1）生物类似物，用于在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物血糖不达标的成人2型糖尿病患者的血糖控制，及降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事务（心血管殒命、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）危害。每周注射1次，它能高效降糖、减重，并降低心脑血管发病率，是行业内公认的最优GLP-1品种。
作为质肽生物的相助同伴，尊龙凯时为质肽生物司美格鲁肽注射液提供了（包括药效、药代、安评在内的）等全套临床前研究效劳。凭证质肽生物的需求，尊龙凯时依附在代谢性疾病领域积累的富厚履历和有用的动物模子，为其制订了一系列严谨的试验计划，证实了其药效强度和一连作用与Ozempic完全吻合，并协调排期无缝对接一站式研发效劳，全力确保了该项目高质高效的完成。
GLP-1超长效制剂
2022年8月29日，质肽生物的GLP-1超长效制剂注射液获得澳洲人类研究伦理委员会签发的Ⅰ期临床试验的允许。10月5日，质肽生物的该新药在澳洲完成 I 期临床首例受试者给药，该产品具有自主知识产权，主要治疗糖尿病和肥胖症等相关代谢性疾病。严酷、系统的临床前研究证实了此超长效制剂与现在临床治疗应用长效GLP-1有相同疗效，但其更长的半衰期，有希望成为全球第一个每月仅给药一次的GLP-1R激动剂，这对糖尿病等慢性病患者具有里程碑意义，它将极大地改善病人治疗肩负，显著提高患者的依从性，从而抵达更好的治疗效果。
现在，此超长效制剂也已获CDE批准，开展糖尿病和减重治疗两项临床，阿尔兹海默症等顺应症也在申报中，“预计会在2023年底完成Ⅰ期临床，2024年底完成Ⅱ期临床，有望在未来4-5年内获批上市”。此超长效制剂市场远景可观、潜力重大，不但证实了质肽生物作为“国家高新手艺企业”硬核的立异能力、领先的研发水平，也充分彰显了质肽生物在代谢疾病领域卵白类立异药物研发领域的向导职位！
作为质肽生物的相助同伴，尊龙凯时依附新药临床前研究多年富厚的履历，与质肽生物坚持细密相助，以专业严谨的科研态度，对此超长效制剂项目举行详细剖析，为其制订了科学合理的药效实验计划，从而获得了该产品应有的动物实验数据，为该产品提供了切合中、美、澳三国申报的药效效劳，加速了外洋临床申报历程。
?MDR-001
2023年4月20日，据CDE官网，德睿智药科技MDR-001片获批临床，拟开展治疗2型糖尿病和肥胖或超重患者的体重治理的研究。MDR-001是德睿智药通过其AI驱动药物发明平台Molecule Pro开发的一款非竞争性口服GLP-1R小分子激动剂，已于2022年12月获FDA批准开展临床。临床前研究显示，MDR-001具有优异的药效和选择性，优异的ADME和口服生物使用度以及更优的药代动力学特征，具备best-in-class潜力。
MDR-001在临床前研究中体现出较为较好的药效和选择性，同时体现出优异的ADME（吸收、漫衍、代谢和渗透）、口服生物使用度及药代动力学特征。别的，临床前研究显示该药与多肽有近似的药效及更高的清静窗，同时无免疫原性、口服便当，有望给糖尿病和肥胖症患者带来更优的治疗选择。在早期的糖尿病合并肥胖猴的药效模子中，恒久给药效果显示，MDR-001除了能有用降糖和降体重，还能使糖化血红卵白（HbA1C）恢复到康健猴水平，并且停药后恢复期没有泛起反弹，提醒该药有助于修复受损胰岛细胞、恢复胰岛功效，显示出可以治愈早期糖尿病的潜力。
作为德睿智药的相助同伴，尊龙凯时为MDR-001提供了质料药工艺开发和制剂研发效劳。在确保研发质量的基础上，尊龙凯时通过严谨的试验计划设计、专业化的研发手艺、标准化的项目治理、规范化的试验操作、高效的多方相同，加速了研发历程，对这一重量级GLP-1R激动剂获批临床做出了自己的孝顺。
06 总结
GLP-1R激动剂作为新型降糖药物，不但在降糖方面效果较好，同时还具有减轻体重、降压、降脂、心血管� ；ぁ⑸鲈啾 ；ぁ⒏纳铺悄虿∈油げ”湓ず蟮攘俅沧饔�。期待未来有更多的基础研究和临床试验去发明GLP-1R激动剂更多的作用，为临床应用提供更为有用的证据。
作为海内CRO行业中少数具有综合效劳能力的生物医药临床前研究企业，尊龙凯时近20年来一直在追赶立异，洞察和最新手艺生长，搭建全球立异药生长偏向的手艺效劳平台，也助力新药加速注册申报。尊龙凯时临床注册事务效劳平台拥有专业的IND、ANDA研究团队，深入相识中国、美国、澳洲和欧盟等国家和地区的注册规则政策以及其对化学药物的手艺要求，能为海内客户提供NMPA的IND申报、US FDA的IND/ANDA申报效劳，能为外洋客户提供NMPA的IND/ANDA申报效劳，定制切实可行的注册战略，规避潜在的注册危害，确保实时准确的递交申报资料，还会跟踪审评进度，以便助力客户快速地完成注册审评流程。
参考文献：
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