总局关于宣布仿制药质量和疗效一致性评价事情中改规格药品（口服固体制剂）评价一样平常思量等3个手艺指南的通告（2017年第27号）
为规范仿制药质量和疗效一致性评价事情 ，国家食物药品监视治理总局组织制订了《仿制药质量和疗效一致性评价事情中改规格药品（口服固体制剂）评价一样平常思量》《仿制药质量和疗效一致性评价事情中改剂型药品（口服固体制剂）评价一样平常思量》《仿制药质量和疗效一致性评价事情中改盐基药品评价一样平常思量》等3个手艺指南 ，现予宣布。
特此通告。
附件：
1.仿制药质量和疗效一致性评价事情中改规格药品（口服固体制剂）评价一样平常思量
2.仿制药质量和疗效一致性评价事情中改剂型药品（口服固体制剂）评价一样平常思量
3.仿制药质量和疗效一致性评价事情中改盐基药品评价一样平常思量
食物药品羁系总局
2017年2月13日
附件1
仿制药质量和疗效一致性评价事情中
改规格药品（
口服固体制剂）评价的一样平常思量
为贯彻《国务院关于刷新药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）和《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的精神 ，国家食物药品监视治理总局宣布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的通告》（2016年第106号）和《通俗口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016年第61号通告）等多个手艺指导原则 ，本文是上述指导原则的增补文件。
改规格药品系指该规格在美国、欧盟或日本均未获准上市 ，或无法确定同规格参比制剂的药品。
本文件适用于仿制药质量和疗效一致性评价事情中口服固体制剂改规格药品的评价。评价事情包括但不限于本文件中形貌的内容。
一、概述
我国已批准上市的药品中保存部分改规格产品 ，对这部分产品的再评价是仿制药质量和疗效一致性评价的主要组成部分。药品的规格及用法用量依据上市前临床试验确定 ，因此增添规格一样平常应依据原研药说明书的用法用量来确定。为增强对药品规格的治理 ，避免不对理药品规格给临床用药带来杂乱 ，原国家食物药品监视治理局宣布了《关于增强药品规格和包装规格治理的通知》（食药监注函〔2004〕91号） ，对增添药品规格的增补申请进一步提出严酷要求 ，申请增添的规格不得改变原用法用量或者适用人群。改规格药品的评价包括药学和临床试验等方面内容。
二、评价内容
（一）改规格的科学性和合理性
改规格药品首先应连系原研药品规格的上市情形 ，充分论证改规格的科学性、合理性和须要性。
药品规格的变换应在其使用说明书划定的用量规模内 ，在顺应症相同的情形下 ，不得改变药品原批准的用法用量或适用人群 ，其规格一样平常不得小于单次最小给药剂量 ，也不得大于单次最大给药剂量。
（二）药学评价
以该品种原规格参比制剂（以下简称参比制剂）为比照 ，系统举行药学比照研究 ，如生产企业同时拥有已通过一致性评价的与参比制剂相同的产品 ，亦应举行比照研究 ，并对上述制剂质量的异同与优劣举行评价。研究内容主要包括以下几个方面：
1.处方筛选与工艺优化：比照参比制剂与所改规格的要求 ，剖析检测制剂质料与辅料的要害理化特征 ，举行处方筛选、生产工艺优化 ，包装质料选择与验证。
2.质量控制：系统剖析较量改规格产品与参比制剂质量差别 ，重点关注：药物在多介质中的溶出曲线；杂质谱与杂质含量 ，若有新增杂质应举行结构确证、杂质定量测定与毒性水平研究；反应剂型特点的其他要害项目。
3.稳固性试验：重点关注性状、溶出曲线、有关物质、含量等项目。
（三）生物等效性试验或临床试验
若是改规格药品和参比制剂顺应症和用法用量相同 ，且在治疗剂量规模内 ，建议以改规格药品和参比制剂以相同剂量给药（单次给药剂量不凌驾最大给药剂量） ，举行生物等效性试验。
不知足上述条件的 ，建议举行临床试验。
三、其他
其他未尽事宜请参照国家食物药品监视治理总局《关于宣布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016年第80号）、《关于宣布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告》（2016年第120号）、《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究手艺指导原则》（2016年第61号通告）和《仿制药质量和疗效一致性评价临床有用性试验一样平常思量》（2017年第18号通告）等有关文件举行。
附件2
仿制药质量与疗效一致性评价事情中
改剂型药品（口服固体制剂）评价一样平常思量
为贯彻《国务院关于刷新药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）和《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的精神 ，国家食物药品监视治理总局宣布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的通告》（2016年第106号）和《通俗口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016年第61号通告）等多个手艺指导原则 ，本文是上述指导原则的增补文件。
改剂型药品是指该剂型在美国、欧盟或日本均未获准上市 ，或无法确定同剂型参比制剂的药品。
本文件适用于仿制药质量和疗效一致性评价事情中口服固体制剂改剂型且不显著改变给药途径药品的评价。评价事情包括但不限于本文件中形貌的内容。
一、概述
口服固体制剂改剂型药品 ，从药代动力学角度可分为不显著改变药代动力学行为和显著改变药代动力学行为两类。
本文件所指的不显著改变药代动力学行为的改变剂型 ，如：片剂、胶囊剂、干混悬剂和颗粒剂等剂型间的改变；显著改变药代动力学行为的改变剂型 ，如：通俗口服固体制剂改为缓控释制剂等剂型间的改变。
二、评价内容
（一）改剂型的科学性和合理性
从药物的理化性子、生物学性子、临床需要、患者的依从性、药物经济学、与原研剂型参比制剂的优劣较量等方面剖析论证改剂型药品的科学性、合理性和须要性。
（二）药学评价
与原研剂型参比制剂系统举行比照试验 ，评价两者的异同与优劣。改剂型药品质量应与原研剂型参比制剂质量相当。评价内容主要包括以下几个方面：
1.处方筛选与工艺优化：比照原研剂型参比制剂与所改剂型的要求 ，举行处方筛选、生产工艺优化 ，包装质料选择与验证。
2.原辅料的控制：
（1）剖析检测质料药的要害理化特征（如：晶型、差别pH条件下消融度、粒度与粒度漫衍、pKa、logP等）；质料药和辅料的相容性试验及效果。
（2）剖析检测辅料与制剂性能相关的要害特征。
3.质量控制：系统剖析较量与原研剂型参比制剂质量差别。重点关注：药物在多介质中的溶出曲线；杂质谱与杂质含量 ，若有新增杂质应举行结构确证、杂质定量测定与毒性水平研究；反应剂型特点的其他要害项目。
4.稳固性试验：重点关注性状、溶出曲线、有关物质（特殊是新增杂质）、含量测定等项目。
（三）生物等效性试验或临床试验
以生物等效为立题依据且不显著改变药代动力学行为的改剂型药品 ，应与原研剂型参比制剂举行生物等效性试验。
改变药代动力学行为的改剂型药品 ，建议与原研剂型参比制剂举行相对生物使用度研究及临床试验。
三、其他
其他未尽事宜请参照国家食物药品监视治理总局《关于宣布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016年第80号）、《关于宣布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告》（2016年第120号通告）、《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究手艺指导原则》（2016年第61号通告）和《仿制药质量和疗效一致性评价临床有用性试验一样平常思量》（2017年第18号通告）等有关文件举行。
附件3
仿制药质量和疗效一致性评价事情中
改盐基药品评价一样平常思量
为贯彻《国务院关于刷新药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）和《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的精神 ，国家食物药品监视治理总局宣布了《关于落实〈国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见〉有关事项的通告》（2016年第106号）和《通俗口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（2016年第61号通告）等多个手艺指导原则 ，本文是上述指导原则的增补文件。
改盐基药品系指制剂中使用的质料药在美国、欧盟或日本均未获准使用或无法确定含有相同质料药的参比制剂的药品。
本文件适用于仿制药质量和疗效一致性评价事情中顺应症相同的改盐基药品的评价。评价事情包括但不限于本文件中形貌的内容。
一、概述
差别药品若是活性因素相同 ，仅成盐形式差别 ，称为改盐基药品 ，包括改变已知盐类活性因素的酸根、碱基或金属离子 ，对游离形式药品成盐或把成盐药品改为游离形式等质料药与制剂。
原则上讲 ，通过改酿成盐形式制成的药品应不改变其药理作用 ，仅改变其理化性子（如消融度、稳固性等） ，以顺应贮存、生产或临床用药的需要。可是 ，每种差别成盐形式的药品都是具有奇异化学性子和生物活性的化合物 ，其理化性子改变后 ，可引起药理作用水平或性子、体内历程的改变（如消融度改变可影响药品的体内吸收 ，甚至体内药动学历程也会因此有所转变） ，从而影响药品的药效作用强度、作用位点和一连时间 ，有的甚至泛起新的毒性、活性或顺应症改变 ，其临床疗效和药品的清静性也不尽相同。对此类药品举行再评价是仿制药质量与疗效一致性评价事情的主要组成部分。
二、评价内容
改盐基药品包括质料药与制剂。对改盐基药品的有用性和清静性评价应以被改盐基药品为比照 ，举行比照试验 ，并对二者在各项目的异同与优劣举行评价。研究内容主要体现在以下几个方面：
（一）改盐基的科学性和合理性
从药品的理化性子、生物学特征、临床需要等方面剖析论证改盐基药品的科学性、合理性和须要性。
（二）药学研究
药学研究均要求与被改盐基药品比照 ，举行比照试验 ，并对改盐基药品与被改盐基药品在各项目的异同与优劣举行评价。改盐基药品质量应与被改盐基药品的参比制剂质量相当。研究内容主要为以下几个方面：
1.质料药
（1）结构判断：凭证化学药品新注册分类2.1类要求举行结构确证 ，应提供富足的成盐证据。
（2）理化性子：应举行理化性子的系统研究并与被改盐基药品举行较量 ，重点关注下述比照试验数据：消融度（差别pH、差别溶剂等）、pKa（pKb）、吸湿性（临界相对湿度及吸湿曲线）、晶型等。应尽可能提供详细的被改盐基药品理化性子文献信息。
（3）质量控制：应举行与清静性、有用性有关的各项目的系统研究并举行较量 ，重点关注有关物质结构确证的严谨性 ，杂质剖析要领的科学性与合理性、杂质的爆发途径以及杂质水一律比照试验数据 ，尤其是否有新增杂质及其杂质水平与毒性 ，关于保存潜在清静危害的盐基（如甲磺酸盐等）举行系统研究与控制 ，说明杂质限度制订的依据。
（4）稳固性试验：应举行各质控项目试验的较量和剖析 ，重点关注性状、晶型、有关物质、含量测定等。
2.制剂
（1）剂型及产品组成：差别成盐方法对药品的理化性子可能有很大影响 ，理化性子关于剂型选择和确定生产工艺很是主要。应关注剂型与规格的选择依据 ，以及处方组成、生产工艺、包装质料选择和确定的合理性 ，注重与被改盐基的参比制剂的较量。
（2）原辅料的控制：①剖析与制剂生产及制剂性能相关的质料药的要害理化特征（如晶型、差别pH条件下消融性、粒度漫衍、pKa、logP等）及其控制；说明是否举行了质料药和辅料的相容性试验及依据；如举行了质料药和辅料的相容性试验 ，简述试验情形 ，包括试验设计、考察指标、试验效果等。②简述辅料是否适合所用的给药途径 ，连系辅料在处方中的作用剖析主要辅料与制剂性能相关的要害特征。若有变换 ，对变换处方后辅料的合理性以及处方的合理性举行剖析研究。
（3）质量控制：应举行与清静性有用性有关的各项目的系统研究与较量 ，重点关注有关物质结构确证的严谨性 ，杂质剖析要领的科学性与合理性、杂质的爆发途径以及杂质水一律比照试验数据 ，尤其是否有新增杂质及其杂质水平与毒性等 ，关于保存潜在清静危害的盐基（如甲磺酸盐等）举行系统研究与控制 ，说明杂质限度制订的依据 ，以及溶出曲线等能反应其剂型特点的要害项目的比照试验。
（4）稳固性试验：应举行各质控项目试验的较量和剖析 ，重点关注性状、溶出曲线、有关物质、含量测定等。
（三）非临床研究
因改盐基药品已上市并用于临床治疗 ，一样平常情形下 ，体内药理活性因素相同 ，原则上不再开展非临床药效学和毒理学研究。
应剖析改盐基药品与被改盐基药品相比 ，是否增添了与盐基相关的潜在清静危害。重点关注：成盐药品的毒性是否与成盐时连系的阴阳离子有亲近关系；成盐的制备历程中是否可能爆发新的潜在的毒性杂质；体内是否可能爆发毒性代谢物。须要时凭证化学药品新注册分类2.1类要求举行毒理学研究。
（四）生物等效性试验或临床试验
以等效为立题依据的改盐基药品 ，开展与被改盐基药品参比制剂的生物等效性研究；以优效为立题依据的改盐基药品 ，建议以被改盐基药品作为参比制剂 ，举行药代动力学研究、药代动力学研究/药效动力学研究和（或）响应的临床试验。
三、其他
其他未尽事宜请参照国家食物药品监视治理总局《关于宣布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016年第80号）、《关于宣布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）的通告》（2016年第120号）、《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究手艺指导原则》（2016年第61号通告）和《仿制药质量和疗效一致性评价临床有用性试验一样平常思量》（2017年第18号通告）等有关文件举行。
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