3月6日,CDE宣布<已上市中药生产工艺变换研究手艺指导原则>(征求意见稿)(简称“2017年版指导原则”,下同),这是2011年<已上市中药变换研究手艺指导原则(一)>(简称“2011年版指导原则”,下同)宣布后首次更新 。无论是2017年版指导原则照旧2011年版指导原则,都没有含括中药注射剂的变换研究指导原则 。
此前1月10日已宣布了<已上市化学药品生产工艺变换研究手艺指导原则>(征求意见稿),预计随着<已上市生物制品生产工艺变换研究手艺指导原则>(征求意见稿)的即将宣布,所有生产工艺变换研究手艺指导原则都将更新完毕 。
1、更关注药材前处置惩罚、提取纯化和成型工艺
2011年版指导原则更关注增补申请的项目,如变换药品规格或包装规格、变换药品处方中已有药用要求的辅料、变换生产工艺、变换药品有用期或贮藏条件、变换药品的包装质料和容器、变换药品生产园地等 。
而2017年版更关注的是中药生产工艺变所涉及药材前处置惩罚、提取、疏散纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变换,归纳为三类,划分为“药材前处置惩罚的变换分类”“提取纯化的变换分类”和“成型工艺变换分类” 。关于变换药品规格或包装规格这些项目更多是在“生产工艺变换研究及申报资料要求”中体现 。
“药材前处置惩罚的变换分类”中,2017年版指导原则关于颗粒度的变换有更明确的分级要求:“Ⅰ类变换”为“多种药材单独破损变换为混淆后破损,如单独破损的出粉率均较高,且变换前后的出粉率、粒度等转变不大” 。“Ⅱ类变换”为“药材破损粒度由药典中收载的一种粉末品级变换为药典中收载的另一种粉末级别” 。“Ⅲ类变换”为“药材破损的粒度由细粉变换为超微粉” 。
“提取纯化的变换分类”方面,2017年版指导原则要求很是严酷,提取溶剂用量的变换要求一样平常凭证Ⅲ类变换举行研究 。值得注重的是,2017年版指导原则将“Ⅲ类变换”下的差别种别_“工艺蹊径改变”“工艺要领改变”“工艺参数改变”再做细分 。
如“工艺参数改变”,2011年版指导原则只是提及“包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变,提取次数的改变等” 。2017年版指导原则则包括:1)变换提取的溶媒浓度、次数、温度或时间 。2)变换醇沉/水沉工艺的主要工艺参数,如醇沉/水沉前药液相对密度、醇沉含醇量/水沉加水量、醇沉/水沉温度等 。3)变换纯化工艺用澄清剂种类,如壳聚糖改为ZTC1+1澄清剂 。4)变换柱层析纯化工艺的主要工艺参数,如柱填料种类和型号、填料用量、上样量、洗脱溶媒种类及用量、洗脱液pH值、洗脱终点等 。5)变换超临界萃取工艺主要工艺参数,如装备规模、萃取压力、萃取温度、萃取时间、疏散釜压力、疏散釜温度、流速等 。
“成型工艺变换分类”更关注制剂方面的变换 。关于详细制剂对应哪类变换,2017年版指导原则有更详细的要求:口服固体制剂成型历程中原辅料的加入顺序爆发变换;丸剂制丸要领的改变,如泛制法、挤出滚圆法、压制法等的改变,或由手工泛丸变换为机械制丸;丸剂、胶囊剂、片剂增添抛光工序;片剂变换包衣工艺,由包糖衣工艺变换为包胃溶型薄膜衣工艺;胶囊剂填充工艺变换,如由粉末填充改为制粒后填充;不含挥发性、热敏性因素的口服液体制剂,由流通蒸汽灭菌变换为终端无菌灌装工艺,或增添流通蒸汽灭菌工序;滴丸滴制历程中变换加料顺序,降低配料温度、滴制温度、冷凝液温度,变换滴距 。以上都属于“Ⅰ类变换”,涉及以上变换的生产厂家应该都可以松一口吻了 。别的,“含挥发性因素、热敏性因素的口服液体制剂,由流通蒸汽灭菌变换为终端无菌灌装工艺,或增添湿热灭菌工序”为“Ⅱ类变换”;“缓释/控释制剂中缓释质料种类或用量变换”属于“Ⅲ类变换” 。
2、首提宽免条件
2017年版指导原则首次提出,若是通过其他科学研究获得充分的证据,证实工艺变换对药品的清静性、有用性及质量可控性不会爆发负面影响,可以不必完全按2017年版指导原则的要求举行变换研究的宽免 。可是,由于“其他科学研究”的界说较为迷糊不清,难以确定哪些科学研究才是CFDA认可的证据 。
2017年版指导原则所划分的Ⅰ类、Ⅱ类或Ⅲ类变换的研究,可凭证充分的研究数据显示变换对药物的物质基础以及吸收使用所爆发的影响水平:如划分为Ⅱ类或Ⅲ类变换的,若是有充分的研究数据显示变换对药物的物质基础以及吸收使用不会爆发影响,则可凭证Ⅰ类变换要求举行研究 。
别的,2017年版指导原则主要适用于通俗中药制剂,关于处方含毒性药材、生物活性强烈或清静窗较窄的中药按现真相形举行响应研究 。
3、首提“质量源于设计”的思绪和理念
2017年版指导原则在“已上市中药工艺变换研究的基来源则”中的“须要、科学、合理”原则里首次提到,要以“质量源于设计”的思绪和理念开展生产工艺变换研究,对可能影响中药质量的因素举行设计与控制 。
在此原则中,还首次提及了生产装备是为药品质量效劳的理念,生产装备的选择应切合生产工艺的要求,企业必需为顺应生产装备而变换生产工艺提供须要及合理的证据 。
4、指纹图谱有可能周全应用
鉴于中药所含化学因素通常较量重大,其质量的稳固均一需要通过生产全历程的质量控制来包管,2017年版指导原则要求生产工艺变换后需从产品质量、稳固性、生物学性子等方面举行周全的研究,特殊是明确要求质量比照研究中需提供变换所涉及的生产工序质量控制指标的较量研究资料,以及拟变换工艺样品(3批)与原生产工艺样品(10批)质量标准中质量控制指标的较量研究资料 。
质量及质量标准研究方面,2017年版指导原则提出可以凭证产品特点接纳合适的质控要领,视情形增添如指纹图谱(特征图谱)、溶出度检查等检测项目,举行样品质量的比照研究,以尽可能通过磨练反应变换前后产品质量的一致性 。
在现在没有更好建设系统性要领学研究中药组方因素时,指纹图谱(特征图谱)或许是一个没有步伐之中的步伐 。建设指纹图谱(特征图谱)的基础是对药材已有充分研究,这会是许多药厂难以一连研究的最大拦路虎 。
5、提供资料更清晰
2017年版指导原则将申报资料要求统一标准化名堂,将有利于企业填写名堂 。例如“Ⅱ类变换研究及申报资料要求”方面,需要提供临床试验或生物等效性研究较量资料 。其中临床试验研究举行病例数不少于100对的临床试验,用于多个病证的,每一个主要病证病例数不少于60对;可凭证需要提供药理毒理试验资料 。
“Ⅲ类变换研究及申报资料要求”则要求提供相关的药理毒理试验研究和Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究,以证实变换对药品质量不会爆发负面影响 。
2017年版指导原则对“Ⅱ类变换研究及申报资料要求”和“Ⅲ类变换研究及申报资料要求”关于差别制剂的辅料变换所提的资料要求纷歧,外用制剂辅料变换属于Ⅱ类变换或Ⅲ类变换者,需要提供制剂非临床清静性研究资料;缓释/控释制剂变换辅料属于Ⅲ类变换者,应提供药代动力学研究资料 。
然而,在2017年版指导原则没有针对外用制剂辅料的变换属于哪类变换举行界说,在2011年版指导原则可盘问到相关原则_“起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、使用不会爆发显着影响的辅料种类或用量改变”属于“Ⅱ类变换”;“外用制剂中增添或删除对药物吸收使用有显着影响的辅料;起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透增进剂种类或用量的改变”属于“Ⅲ类变换” 。
小结<<<
整体而言,2017年版指导原则体现了国家对中成药治理精神,并且体现了国家以为中药制剂质量控制要害点为药材前处置惩罚、提取纯化和成型工艺 。指纹图谱和溶出度这两个质量标准要领一再提起,笔者在此大胆展望中药口服药再评价要害要领学将会与这两个要领学相关 。
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