疫苗的快速开发关于一连的抗新冠病毒至关主要。然而挑战也一直保存，好比新变体的一直泛起。因此，开发抗病毒疗法也是应对 COVID-19 一连威胁的主要要领�；匀�帕罗韦德 (Paxlovid) 新冠口服药于2021年底首次上市，直到今年2月，中国国家食物药品监视治理局官方网站宣布了该药品入口注册的要闻，并在短期内纳入医保支付系统，一时间惊动斐然。
值得一提的是，针对抗击新冠药物的临床前研发，尊龙凯时一方面早已建设完善的
mRNA疫苗生物剖析手艺平台；另一方面，关于活性药物因素或具有成药性的候选化合物，尊龙凯时可提供专业的处方前效劳，引领化合物进入后期开发。尊龙凯时的处方前研究团队具有从事种种化合物研发的富厚履历，资助客户乐成推进化合物的早期筛选。
由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的 COVID-19 全球爆发已成为全球大盛行 3 年多。随着疾病的希望，COVID-19 患者体现出多种普遍的症状。常见的轻中度症状包括发热、干咳、疲劳、嗅觉损失和腹泻。在严重及危急时刻，患者可能会泛起急性呼吸拮据综合征等肺部症状�；加懈哐埂⒎逝趾吞悄虿〉燃韧膊〉幕颊呋崽逑殖龈叩募膊∠Ｍ：透偷拇婊盥�。与女性相比，熏染 COVID-19 的男性免疫力较低，殒命率较高。这可能归因于决议性别的基因表达、染色体和/或激素。当 COVID-19 希望到严重阶段时，血浆中炎症相关因子的水平显着升高，包括 IL-1、IL-6、IL-7、G-CSF、IP-10、MCP1、MIP1α 和 TNFα，从而导致细胞因子风暴。研究批注，细胞因子风暴与肺损伤、多器官衰竭和严重 COVID-19 病例的不良预后直接相关。
处于差别阶段的 COVID-19 疗法[1]
新冠口服药研发希望
疫苗与口服新冠治疗药物是搪塞新冠病毒的主要要领，也是镌汰新冠熏染殒命的有力武器。现在已履历证的靶点主要为3CL卵白酶 (3CLpro) 和RNA聚合酶 (RdRp)。3CL 卵白酶抑制剂中热门的如辉瑞的 Paxlovid、盐野义的 S-217622 等。
新冠口服药物管线
帕罗韦德 Paxlovid
帕罗韦德 (Paxlovid) 是辉瑞的一种口服小分子新冠病毒治疗药物，以两片奈玛特韦 (Nirmatrelvir; PF-07321332) 和一片利托那韦 (Ritonavir) 的组合包装举行给药�？诜� Paxlovid 可使住院和殒命率降低~90%。
奈玛特韦 (Nirmatrelvir; PF-07321332) 是一种 3CL 卵白酶 (3CLpro) 抑制剂，抑制 SARS-CoV-2 卵白以阻止病毒复制。利托那韦 (Ritonavir) 是一种细胞色素酶 CYP3A4 抑制剂，可降低 PF-07321332 的代谢，使 PF-07321332 在较高浓度下在体内停留更长时间，提高其治疗浓度。
Paxlovid 可用于治疗发病 5 天以内的轻型和通俗型且伴有希望为重症高危害因素的成人及 12 岁以上体重大于 40kg 的青少年 (我国国家卫健委将顺应人群调解为只用于成人)。关于成人而言，五项相关指标包括：低氧血症活呼吸拮据举行性加重、组织氧合指标恶化或乳酸举行升高、胸部影像学显示肺部病变显着希望等。对儿童而言，有呼吸频率增快、精神反应差、嗜睡，有基础疾病等六项指标。
Paxlovid的快速推进
2020年3月13日，Dafydd R Owen 等人启动卵白酶抑制剂项目
2020年7月22日，首次合成 Nirmatrelvir (PF-07321332)
2021年3月23日，启动 I 期临床试验
2021年9月2日，启动 II/III 期临床试验
2021年12月9日，完成 III 期临床试验
2021年12月22日，FDA 紧迫批准
2022年2月11日，NMPA 紧迫批准
2022年3月9日，签署商业协议
2022年3月15日，国家卫健委将其加入到《新型冠状病毒肺炎诊疗计划(试行第九版)》
2022年3月16日深夜，两万盒运抵浦东机场
2022年3月18日，两小时完成清关
2022年3月20日，抵达长春，连忙送往抗疫前线
2022年3月22日，国家医保局将辉瑞新冠口服药纳入医保支付规模
3CL卵白酶
SARS-CoV-2 爆发两种多聚卵白，pp1a 和 pp1ab，它们由两种病毒编码的半胱氨酸卵白酶加工，主要卵白酶为 3CL 卵白酶 (3CLpro) 和木瓜卵白酶样卵白酶。其他冠状病毒的诱变实验批注， 3CLpro 的活性关于病毒复制至关主要。3CLpro 在凌驾 10 个毗连处卵白水解处置惩罚病毒 p1a/p1ab 卵白，以天生一系列对病毒复制和转录至关主要的非结构卵白，包括 RdRp、解旋酶和 3CLpro 自己。卵白酶在病毒复制中的基本功效主要性导致卵白酶抑制剂在对抗多种病毒方面的临床乐成。使 3CLpro 成为有吸引力的抗病毒药物靶点。
Nirmatrelvir (PF-07321332)
奈玛特韦 (Nirmatrelvir; PF-07321332) 是一种 3CLpro 抑制剂，对 SARS-CoV-2 和其他冠状病毒具有有用的体外抗病毒活性。通过对接和分子动力学模拟证实晰PF-07321332 与冠状病毒 3CLpro 的连系机制。研究配体-卵白质相互作用的动态行为发明 PF-07321332 通过与 3CLpro 的催化二元残基 His41-Cys145 相互作用显示出更强的连系。这项研究将有助于开发和优化特异性更强的化合物来对抗冠状病毒疾病。
Dafydd R Owen 等人报道了 PF-07321332 的发明和表征，PF-07321332 可针对加入病毒复制的多卵白裂解的主要卵白酶。PF-07321332 是一种口服生物可使用的 SARS-CoV-2 主要卵白酶抑制剂，具有体外抗病毒活性和精彩的脱靶选择性和体内清静性。PF-07321332 适口服给药，具有优异的选择性和清静性，并可避免小鼠模子熏染。在 I期临床试验中，体外研究效果批注 PF-07321332 抵达了预期抑制病毒的浓度。PF-07321332 还抑制其他冠状病毒，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒 (SARS-COV-1) 和中东呼吸综合征冠状病毒 (MERS-CoV)，并可能成为抵御未来病毒威胁的武器库。
PF-07321332 可有用降低小鼠肺中的 SARS-CoV-2 MA10 病毒载量。研究职员在小鼠 SARS-CoV-2 MA10 模子中评估了 PF-07321332 的体内抗病毒效果。使用 SARS-CoV-2 MA10 鼻内熏染 BALB/c 小鼠，导致 10 周龄小鼠体重减轻约 10%。在熏染 SARS-CoV-2 MA10 后，与比照组小鼠相比，使用 PF-07321332 (剂量为 300 和 1000 mg/kg，天天两次) 治疗的小鼠体重减轻。熏染后 4 天正法小鼠并通过 CCID50 检测评估肺部病毒滴度。比照组的熏染动物在肺部有强烈熏染 (平均滴度为 log10 4.93±0.140 CCID50/mL SARS-CoV-2 MA10)，而用 PF-07321332 治疗的小鼠中病毒显着降低 (300 和 1000 mg/kg PF-07321332 治疗组的平均病毒滴度划分为 log10 3.53±0.187 和 log10 3.02± 0.423 CCID50/mL)。
PF-07321332在动物模子中有用[2]
总结与展望
Paxlovid 作为口服新冠肺炎治疗新药，在临床研究中体现优异，使新冠肺炎患者的住院或殒命危害降低 ~90%，同时具有不易耐药、对变异株有用等优势，被以为是改变现在疫情防控战略的治疗要领。现在中国已附条件批准 Paxlovid 的入口注册，作为一种能改变新冠肺炎疫情防控战略的药物。
由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2型 (SARS-CoV-2) 引发的新型冠状病毒肺炎疫情，给人类康健带来亘古未有的威胁，也给全天下敲响了警钟。除疫苗外，抗病毒疗法是医疗保健应对新冠病毒肺炎一连威胁的主要组成部分。关于活性药物因素或具有成药性的候选化合物，尊龙凯时可提供专业的处方前效劳，引领化合物进入后期开发。尊龙凯时的处方前研究团队具有从事种种化合物研发的富厚履历，资助客户乐成推进化合物的早期筛选。
参考文献：
[1] Jieya Wu, et al. Prospective:Evolution of Chinese Medicine to Treat COVID-19 Patients in China. Front Pharmacol. 2021 Feb25;11:615287.
[2] Dafydd R Owen, et al. An oralSARS-CoV-2 Mpro inhibitorclinical candidate for the treatment of COVID-19. Science. 2021 Dec24;374(6575):1586-1593.
[3] Bilal Ahmad, et al. Exploring theBinding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor throughMolecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations. Int J Mol Sci. 2021 Aug24;22(17):9124.
[4] Britton Boras, et al. Preclinicalcharacterization of an intravenous coronavirus 3CL protease inhibitor for thepotential treatment of COVID19. Nat Commun. 2021 Oct18;12(1):6055.
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