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前言导读
一年一度的诺贝尔奖再次将全球眼光聚焦于科学前沿！今天，2025年诺贝尔心理学或医学奖正式揭晓。Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell和Shimon Sakaguchi三位科学家因在外周免疫耐受领域的突破性发明，配合获得2025年诺贝尔心理学或医学奖！
只管GLP-1研究未能在此次折桂，但科学界普遍以为，这并非因其主要性缺乏。多位科学家在GLP-1领域的革命性事情，早已具备诺奖级的分量。从发明到转化，这段跨越百年的探索历程，自己已是一部“无冕之王”的传奇。
他们的研究，回覆了人类面临肥胖与糖尿病两大全球盛行病最迫切的诉求。GLP-1药物不但能高效清静地降糖、减重，更被证实具有心血管�；さ榷嘀匾娲�，惠及全球数亿患者——这恰恰完善契合了诺贝尔遗嘱中“为人类带来最大福祉”的宗旨
从1906年“肠促胰岛素”效应的初现眉目，到1980年月Joel Habener、Svetlana Mojsov等人判断出GLP-1的活性形式，再到Lotte Bjerre Knudsen在诺和诺德乐成研发出长效药物司美格鲁肽……这条百年探索之路，是基础科学向临床应用转化的完善规范。
20世纪70年月，重组DNA手艺的生长为基因发明提供了新工具。Mojsov教授在洛克菲勒大学攻读研究生时代，开发了固相肽合成新要领，使其能够合成短肽激素胰高血糖素。而Habener教授团队使用鮟鱇鱼胰岛细胞文库，乐成疏散出编码胰高血糖素原的cDNA。序列剖析显示，除了胰高血糖素，该cDNA还包括与肠促胰岛素GIP相似的序列。同期，芝加哥大学的Graeme Bell博士也从多种哺乳动物中判断出胰高血糖素原cDNA及其基因，证实其包括两个GLP区域：GLP-1和GLP-2，其中GLP-1在哺乳动物中高度守旧。
GLP-1 的爆发气制及其有益作用[1]
GLP-1是继GIP之后于1983年发明的第二种肠促胰岛素，由胰高血糖素原基因编码，主要由肠道L细胞爆发。其在人体内主要以GLP-1（7-36）活性形式保存。GLP-1通过与GLP-1受体（GLP-1R）特异性连系，刺激胰岛素渗透、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空并抑制食欲，在糖尿病治疗中施展多重起劲作用。
GLP-1的多重心理功效[2]
GLP-1R是2型糖尿病的要害治疗靶点。GLP-1R是一种多效性偶联受体，通过与多种G卵白偶联来调控细胞通路，最终增进血糖依赖性的胰岛素渗透。这一机制的剖析为后续药物研发涤讪了坚实基础。
GLP-1R在胰腺β细胞中的信号通路[3]
1984年，Daniel Drucker博士加入Habener教授实验室，开展了一系列要害研究，旨在表征展望的胰高血糖素原产品及其生物活性。他的研究批注，GLP-1的生物活性形式在特定位点被截短，并且在转染的细胞中获得有用加工。随后，Drucker博士在自己的实验室继续深入探索，证实GLP-2是一种肠道生长因子，其类似物替度鲁肽最终于2012年获FDA批准，用于治疗短肠综合征。
与此同时，丹麦的Jens Holst团队正在研究肠道细胞爆发的信号分子。他们开发了免疫测定法，证实胰高血糖素原在肠道中被裂解爆发两种GLP，并发明截短形式的GLP-1能够刺激胰岛素渗透。后续研究进一步展现，GLP-1还能抑制胃动力、外渗透功效以及食欲，这些发明为GLP-1激动剂在肥胖治疗中的应用涤讪了基础。
当Habener团队专注于分子生物学研究时，Mojsov教授依附其化学配景接纳合成肽的要领来判断GLP-1的活性形式。她推测并合成了GLP-1的特定片断，并制备了响应抗体。随后，Mojsov与Drucker、Habener睁开相助，使用其抗体在大鼠肠道中判断出GLP-1（7-37），并要害性地证实晰该肽段能够刺激大鼠胰岛细胞释放胰岛素。这项突破性研究于1987年揭晓在《Journal of Clinical Investigation》上。
1992年，GLP-1首次进入人体研究，证实其输注可诱导胰岛素渗透，对糖尿病患者和非糖尿病患者均爆发抗糖尿病作用。次年，Nauck等人进一步证实，GLP-1输注可使2型糖尿病患者的血糖恢复正常。只管GLP-1展现出显著疗效，但其半衰期过短限制了临床应用。首个获批的GLP-1RA艾塞那肽源于蜥蜴毒液中的exendin-4，其对DPP-4具有抗性，于2005年获批，最初需逐日注射两次，后续开发出每周一次的长效剂型。
为战胜半衰限期制，Knudsen教授向导诺和诺德团队致力于开发更稳固的GLP-1RA。她使用白卵白可逆连系战略，合成了GLP-1的脂肪酸衍生物，乐成�；LP-1免受降解。这一起劲催生了利拉鲁肽，首个适合逐日一次给药的GLP-1类似物，于2009/2010年相继获EMA和FDA批准。
以后，Knudsen团队继续优化，经由数千次测试，最终研发出司美格鲁肽。该药物与白卵白连系能力显著增强，半衰期延伸约两千倍，可实现每周一次皮下注射。2017年，司美格鲁肽获FDA批准用于糖尿病治疗。令人惊喜的是，当剂量提升至2.4毫克时，其在非糖尿病肥胖人群中实现了平均15%的体重减轻，促使FDA于2021年批准其高剂量版本用于减肥顺应症。
今夜，斯德哥尔摩的聚光灯虽未照亮他们，但GLP-1药物在无数患者身上创立的生命事业，已是这座殿堂外最闪亮的星光！
诺奖表扬的是科学发明的 “从0到1”，而将伟大构想转化为普惠药物的 “从1到100”，则需要全球生物医药工业的协同起劲。在这条GLP-1的长征路上，尊龙凯时深感幸运能成为前沿科学的赋能者与偕行者，更致力于成为诺奖级头脑的实践同伴！
基于GLP-1的科学突破，目今降糖战略已从纯粹"控制血糖"转向"改善心血管功效"与血糖控制并重。GLP-1RA因其多重心理作用，已成为糖尿病药物研发的热门领域。
尊龙凯时依附富厚的实战履历和手艺积累，为客户提供GLP-1药物的一站式研发效劳计划，涵盖药物发明、药学研究、药效学评价、药代动力学研究及清静性评价等。阻止2025年6月尾，尊龙凯时已乐成助力19个GLP-1药物获批临床，其中多个项目获得中国NMPA、美国FDA及澳洲TGA等多国羁系机构批准，另外有多个GLP-1项目在研。
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