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【云回首】临床前DMPK研究战略 ？马飞博士“十问十答”

2020-04-14
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会见量：
    理想的药物DMPK特征是什么 ？早期PK研究中的常见问题怎样解决 ？IND申报相关的DMPK研究有哪些 ？
3月27日 ，尊龙凯时早期药代动力学室执行主任马飞博士为我们分享了临床前DMPK的研究战略。下文为各人准备了马飞博士课程精选“十问十答”。
        1、 早期DMPK有多主要 ？
        1991年高达40%的新药研发临床阶段的失败与药物DMPK特征相关；2000年的统计中 ，由于各大制药公司将DMPK研究转换到早期举行 ，后期失败可能性大幅降低到10%以下。

  •                 （1）早期药代动力学试验可以对新药研发项目举行低本钱、短时间的危害收益评估；

  •                 （2）指导先导化合物的优化及临床候选化合物的选择；

  •                 （3）模拟展望人体的PK。

        2、 九大药物理想的DMPK特征 ？

  •                 （1）吸收完全（被动吸收为佳） ，生物使用度>50%且变异��；

  •                 （2）AUC与剂量成比例 ，且PK/PD相关性明晰；

  •                 （3）迅速抵达靶器官 ，且不在靶器官以外蓄积；

  •                 （4）PPB<90% ，不受浓度、时间影响；

  •                 （5）血浆扫除率CL<30%Qh ，经由多种途径扫除；

  •                 （6）年岁、种族、性别、疾病状态等对CL影响不大；

  •                 （7）代谢产品数目较少 ，不天生反应性代谢产品；

  •                 （8）不抑制或诱导主要药物代谢酶与转运卵白 ，不受食物影响；

  •                 （9）人体T1/2>6hr ，便于降低给药频率 ，提高依从性。

        3、六大早期DMPK研究的类型 ？

  •                 （1）代谢产品筛查与判断：体外、体内、GSH Trapping；

  •                 （2）代谢稳固性：微粒体、S9、肝细胞、血浆、全血；

  •                 （3）卵白连系：血浆、脑组织、微粒体卵白、FBS;红细胞血浆分派比；

  •                 （4）渗透性与转运：Caco-2、MDCK-MDR1/BCRP、OATs/OCTs/OATPs；

  •                 （5）体外代谢DDI：P450抑制/TDI、P450诱导/PXR、代谢酶表型；

  •                 （6）体内PK：多种属、多种给药方法/途径；

    •                     ---一连/交织/单点采血；

    •                     ---BBB(匀浆/CSF)、组织漫衍；

    •                     ---渗透(BDC)、体内DDI（ABT）。

        4、 动物体内PK试验中 ，扫除率CL > 肝血流量 Qh要怎样诠释 ？

  •                 （1）肝脏是最主要的药物代谢器官 ，但不是唯一的药物消除途 ，尚有肾消除等；

  •                 （2）药物在血液中不稳固 ，药物的扫除并不是肝脏作用；

  •                 （3）某些情形下当红细胞中的药物浓度远高于血浆中药物浓度 ，真实扫除率的盘算无法用血浆中药物浓度来近似血液的药物浓度；

  •                 （4）个体情形下 ，肺的代谢或摄取占有主要作用。

        5、动物体内PK试验中 ，生物使用度F > 100%该怎样诠释 ？

  •                 （1）给药失误造成的剂量误差；

  •                 （2）非线性PK；

  •                 （3）高生物使用度且药物的DMPK属性保存个体差别性 ，IV与PO给予了差别组动物；

  •                 （4）采样不对理；

  •                 （5）IV样品安排了更长时间且化合物在血浆中不稳固；

  •                 （6）以消旋体形式给药时 ，扫除较快的对映异构体在消化道中转化成了扫除较慢的对映异构体。

        6、动物体内PK试验中 ，AUC差别大该怎么做 ？

  •                 （1）差别大的缘故原由可以总结为化合物消融度较差 ，或消融度受到消化道PH值波动较大；

  •                 （2）改良制剂 ，调理消化道PH值。

        7、 在我国申报IND前应该完成哪些In Vitro的PK试验 ？

  •                 （1）血浆卵白连系试验：在2014版《临床前药代指导原则》中有明确划定 ，试验设计中N=3 ，需要关注浓度依赖性和种属差别；

  •                 （2）体外代谢：关注种属差别 ，为体内PK及毒理种属的选择提供参考；

  •                 （3）体外DDI：P450抑制 ，P450诱导（数据剖析参考FDA Guidance：DDI 2006 Draft和2020 In Vitro DDI） ，酶表型CYP/Non-CYP代谢途径判断；

  •                 （4）转运体研究：Caco-2, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2。

        8、 在我国申报IND前应该完成哪些In Vivo的PK试验 ？

  •                 （1）BA要领开发+PK预实验+BA要领验证；

  •                 （2）通例PK试验；

  •                 （3）组织漫衍试验；

  •                 （4）渗透试验。

        9、 临床前的PK数据剖析要领有哪些 ？

  •                 （1）Noncompartmental Analysis非房室模子 ，完全知足IND申报要求 ，可是不可用于展望和模拟；

  •                 （2）Traditional Compartmental PK Model 经典房室模子 ，可用于展望和模拟；

  •                 （3）Population PK Model 群体药代模子 ，临床前使用较少 ，更适合希罕数据及协变量剖析。

        10、 尊龙凯时可以完成临床前的DMPK效劳吗 ？

  •                 （1）16年履历积累；

  •                 （2）每年完成约20个新药的临床前DMPK申报研究；

  •                 （3）每年大于2000个化合物的体内PK筛��；

  •                 （4）PK/PD一站式效劳；

  •                 （5）抗体/ADC临床前DMPK效劳；

  •                 （6）同位素药代研究专业手艺平台。

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