Nature：BATF3改善T细胞影象应答，有望改善免疫疗法的疗效
碱性亮氨酸拉链转录因子ATF-like 3（BATF3）在通例I型树突状细胞的发育中起到要害作用，而这种树突细胞在诸如病原体的交织呈递以及CD8+ T细胞介导的肿瘤免疫等免疫反应中是必需的。在CD8+ T细胞介导的免疫应答历程中，T淋巴细胞划分履历初始激活/启动，大宗增殖、亚群分解、种群缩短和稳固的影象池的形成。
近期，德国维尔茨堡大学研究职员Marco Ataide等人通过证实BATF3的作用，剖析了CD8+ T细胞存活和影象的分子调控中的一个主要办法，并将其揭晓于9月28日Nature Immunology杂志。文中显示BATF3在T细胞启动后第一天内短暂表达，可以一连的对T细胞自己爆发效应。缺乏Batf3表达作用的T细胞能够正常增殖和分解，但随后数目急剧下降，影象反应削弱。反之亦然，BATF3的太过表达延伸了了CD8+ T细胞的存活时间并增进了它们向影象的转变。这是由于在信号通路当中，BATF3通过促凋亡因子BIM调控着T细胞的凋亡和存活。而若是能够对这一机理加以应用，那么就可以对CD8+T细胞的存活和影象举行编程和修饰，从而延伸这一肿瘤免疫要害细胞的作用时间，使肿瘤免疫反应能够抵御未来的威胁。
影象性T细胞
T细胞和经典树突细胞之间的相互作用是哺乳动物免疫系统的一个特征。在这种相互作用的经典模子中，经典树突状细胞将病原体的抗原呈递给CD8+ T细胞，CD8+ T细胞识别抗原并举行快速克隆扩增。这种扩大的效应T细胞群可以识别并杀死宿主内的受熏染细胞。
随着病原体的乐成扫除，大大都扩增的T细胞在促凋亡因子BIM（Bcl2l11）介导下爆发凋亡。然而，这些T细胞的一个亚聚会在最初的病原体扫除后仍作为影象性T细胞保存。若是宿主再次受到熏染，这些影象细胞可以迅速攻击统一种病原体。
BATF对CD8+ T细胞的作用
研究职员使用BATF3缺陷小鼠与野生型小鼠比照，来探讨BATF3对CD8+ T细胞的内在作用。研究显示，在野生型和BATF3基因敲除小鼠的一系列首次和继发熏染中，这些小鼠的CD8+ T细胞具有正常的表型功效，包括一连爆发效应细胞因子的能力。然而，在继发熏染6天后，BATF3基因敲出小鼠抗原特异性CD8+ T细胞的品貌大大降低，验证实验获得的效果与之一致。这批注BATF3的一种T细胞固有功效似乎对CD8+ T细胞影象发育或再次应答能力至关主要。
接下来，研究职员最先探讨这种对细胞功效表型的影响是由于缺少BATF3导致了缩短期的影象损失照旧由于缺少BATF3导致了回忆应答历程当中的缺陷，照旧BATF3通过两条通路都影响到了T细胞的影象应答。
通过一系列试验，他们发明所有影象CD8+ T细胞亚群，包括TCM（中央影象），TEM（效应器影象）和TPM（外周影象）细胞都受到BATF3缺失的影响，这些细胞在BATF3基因敲除小鼠中被耗尽。别的，研究职员还发明BATF3缺陷型T细胞中影象应答的细胞效能降低。因此，BATF3对影象CD8+ T细胞的转化和质量都至关主要。
（图片泉源：Nature Immunology）
BIM介导T细胞影象应答的受损
研究职员在经由基因集富集剖析、mRNA敲除和过表达实验后，确定调理CD8+ T细胞缩短的促凋亡因子BIM是BATF3缺陷T细胞影象应答受损的下游介质。再综合缺乏BATF3的T细胞体现出正常的扩增和分解，但凋亡加剧，影象反应削弱。反之，CD8+ T细胞中BATF3过表达增进了它们的存活和影象太过，这些效果确立了BATF3是CD8+ T细胞影象的要害调理器。
这项研究将基础研究与应用医学连系起来，可能有助于使用患者的免疫系统开发更好的癌症治疗要领，好比所谓的CAR-T细胞疗法。在CAR-T细胞疗法中，从患者血液中提取出T细胞，随后对它们举行基因刷新，使之表达嵌合抗原受体（CAR）分子。这种基因刷新使得这些T细胞能够攻击以前无法通过生化要领检测到的 肿瘤细胞。这些经由基因刷新的T细胞随后被转移回患者体内。现在CAR-T细胞已乐成用于治疗B细胞淋巴瘤等疾病，其中B细胞淋巴瘤是一种淋巴系统的恶性疾病。现在，Kastenmueller团队与Hudecek教授一起正妄想对CAR-T细胞举行刷新以提高患者的生涯率，从而提高治疗效率。
参考资料：
Marco A. Ataide et al. BATF3 programs CD8+ T cell memory. Nature Immunology, 2020,doi:10.1038/s41590-020-0786-2
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