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小核酸药物行业生长迅速，至今已有15款药物获批，成为继小分子和抗体药物后的第三波立异药浪潮。然而受限于递送手段以及内含体陷阱，现在已上市的小核酸药物仅能针对肝脏靶点。小核酸抗体偶联药物(AOC)连系了小核酸药物的精准性和抗体等大分子药物的特异性两大优点。
AOC的意义：使用抗体药物的特异性作用，解决小核酸药物的靶向问题，使小核酸药物能进入细胞内，靶向mRNA；使用抗体药物的稳固性结构，提高小核酸的稳固性；最终增进小核酸药物清静、有用、选择性地治疗疾病等。
核酸药物是生物医药生长的前沿领域，核酸药物靶向给药系统是难点也是重点。现在小核酸药物在靶向肝脏细胞/组织中已经取得了重大希望，但无法解决肝脏以外的药物靶向递送。且也保存剂量、浓度以实时间依赖性等问题。同时，近年来抗体药泛起出爆发式生长，在疾病市场中所占比重越来越高。一方面，抗体对肿瘤细胞抗原所具备的高特异性亲和力是药物靶向递送的理想载体，使用其可以将药物靶向递送至肿瘤病灶部位。另一方面，现有抗体药物单独使用抗肿瘤疗效有限，且大都初始接受抗体治疗有用的患者易爆发耐药性。
因此，现在抗体药与其他药物偶联形成新型药物的组合联用战略越来越多。以小核酸抗体偶联药物(AOC) 等新递送要领吸引了人们的普遍关注,成为肝靶向外组织特异性递送的有用开发手段?
将小核酸药物包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中，使被包裹的小核酸药物免于降解和扫除，并增进其跨细胞膜运输到目的靶位。LNP携带小核酸药物通过载脂卵白E(ApoE)介导的内吞作用富集在肝细胞中,适用于治疗肝脏相关的疾病。
N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 通过酸敏感的化学linker与小核酸药物相连。酸敏感的linker设计可使核酸偶联物在通过内吞作用进入细胞之后与偶联物脱离。GalNAc可与肝细胞外貌的糖卵白受体ASGPR特异性连系，形成的复合物通过胞吞作用进入肝细胞，别的，ASGPR能以较高的循环速率重复使用，并连系胞外其它GalNAc，最终镌汰给药剂量。ASGPR仅在肝实质细胞高表达，使用GalNAc递送可准确靶向肝脏，治疗肝部疾病。
小核酸抗体偶联药物(AOC)的结构与ADC相似，主要由三部分组成：施展组织靶向作用的载体，毗连子（linker），作为payload的小核酸。AOC将抗体和小核酸有用地连系在一起，以实现靶向治疗，可以镌汰治疗疾病所需的药物量，同时解决不可靶向和小核酸药物的递送问题。与古板的小核酸疗法相比，AOC具有更好的药代动力学特征和更具特异性的生物漫衍。
小核酸药物通常比小分子药物具有更多的偶联要领。以下为制备小核酸抗体偶联药物(AOC)的四种常用要领：
寡核苷酸主链带负电荷，鱼精卵白带正电荷。将抗体或抗体片断（Fab或scFv）与鱼精卵白构建成融合卵白，通过鱼精卵白的正电荷偶联带负电荷的寡核苷酸，形成抗体偶联寡核苷酸（antibody-oligonucleotide conjugates）。
优点是简朴，无邪；且寡核苷酸进入细胞，多阳离子复合物可充当溶酶体逃逸剂。在溶酶体中，多阳离子复合物充当质子海绵，氯离子在内部扩散以赔偿电荷不平衡，导致渗透膨胀，形成走漏膜。这种溶酶体逃逸很主要，由于寡核苷酸没有强的膜通透性。
弱点是离子相互作用是可逆的、不稳固的；且难以确定OAR值 (oligonucleotide to antibody ratios)。
通过Avidin/Streptavidin?Biotin偶联：将硫醇修饰的DNA化学毗连到马来酰亚胺激活的链霉亲和素上，天生链霉亲和素-DNA，进一步与种种生物素化卵白非共价毗连。主要应用于免疫检测要领开发。进一步生长，直接使用链霉亲和素的四个生物素连系位点，将生物素化的抗体和生物素化的寡核苷酸直接相连。
直接偶联要领更类似于ADC药物的偶联战略。将一个可毗连的基团添加到寡核苷酸上，并直接偶联到抗体的赖氨酸、半胱氨酸上。毗连子可以使用可裂解Linker 或者不可裂解Linker，通过定点偶联等方法。
优点是毗连子更小，更稳固；另外寡核苷携带毗连子需要的搭手 (handhold)，经由化学修饰可以与毗连子相连。毗连子必需保存于DNA或RNA，双链退火历程中稳固。
弱点是不含溶酶体逃逸剂，因此可能会导致寡核苷酸从溶酶体中缓慢逃逸，从而影响AOC的活性。
一条单链寡核苷酸首先偶联到抗体上，另一条互补链通过杂交方法偶联，形成一个双链AOC。双链杂交要领， 长度很主要。太短，形成的杂交链不稳固，太长则容易形成2级结构。这种杂交手艺在诊断方面很是有应用远景，但用于治疗药物，工艺挑战大。
将抗体药物的组织特异性优势与小核酸的靶点特异性优势相连系，解决现在小核酸药物仅能通过LNP（脂质纳米颗粒）、GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）递送系统靶向肝脏的问题，因此具备辽阔的生长空间。优势可概况为：1、具有靶向性，增添生物使用度，镌汰毒作用；2、提高稳固性，增添理想半衰期，提高有用性。
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